創薬開発を目指した変形性関節症の戦略的統合研究

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25253087
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 川口 浩 東京大学, 医学部附属病院, 届出診療員 (40282660)
• 研究分担者: 鄭 雄一 東京大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (30345053) ; 筑田 博隆 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30345219) ; 森崎 裕 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30508099) ; 岡 敬之 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60401064) ; 乾 洋 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60583119)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 整形外科学 / 変形性関節症

研究実績の概要

転写因子HIF1Aを関節軟骨特異的にノックアウトしたところ著しく変形性関節症が進行し、解析の結果、細胞死が亢進しており、また転写因子HIF2Aの発現が亢進していた。細胞死の亢進はHIF1Aによって誘導されるべき抗アポトーシス分子が減少していることが原因であり、またHIF2Aの亢進については、HIF1AがHIF2Aの発現を抑制するメカニズムを見出した。転写因子Runx1については、軟骨基質産生を促進するとともに、肥大分化を抑制することで、関節軟骨を維持する作用があることが確認された。変形性関節症患者のゲノムワイド関連解析のデータでは、これらの転写因子が直接関係するような多型は確認できなかったが、患者手術サンプルでの発現は確認できた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

マウスを用いた解析、分子メカニズムについては予定通りに解析が進んでいる。

今後の研究の推進方策

HIF、Runxの解析結果から、新たに細胞死を制御しうるメカニズムを同定できたことから、最終年度はそれらのシグナルの解析も行う。また候補分子のsiRNAなどを用いた干渉実験も行い、創薬の可能性を検証する。

研究成果

• [雑誌論文] Prevalence of hand osteoarthritis and its relationship to hand pain and grip strength in Japan: The third survey of the ROAD study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kodama R, Muraki S, Oka H, Iidaka T, Teraguchi M, Kagotani R, Asai Y, Yoshida M, Morizaki Y, Tanaka S, Kawaguchi H, Nakamura K, Akune T, Yoshimura N.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: not yet ページ: not yet
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quadriceps muscle strength, radiographic knee osteoarthritis and knee pain: the ROAD study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Muraki S, Akune T, Teraguchi M, Kagotani R, Asai Y, Yoshida M, Tokimura F, Tanaka S, Oka H, Kawaguchi H, Nakamura K, Yoshimura N.
  • 雑誌名: BMC Musculoskelet Disord 巻: 16 ページ: 305
  • DOI: 10.1186/s12891-015-0737-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between new indices in the locomotive syndrome risk test and decline in mobility: third survey of the ROAD study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura N, Muraki S, Oka H, Tanaka S, Ogata T, Kawaguchi H, Akune T, Nakamura K.
  • 雑誌名: J Orthop Sci. 巻: 20 ページ: 896-905
  • DOI: 10.1007/s00776-015-0741-5.
  • 査読あり