小児固形悪性腫瘍の非侵襲的診断と新規治療開発のためのトランスレーショナルリサーチ

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25253095
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 細井 創 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20238744)
• 研究分担者: 中川原 章 千葉県がんセンター(研究所), その他部局等, その他 (50117181) ; 檜山 英三 広島大学, 学内共同利用施設等, 教授 (00218744) ; 田尻 達郎 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80304806) ; 北條 洋 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (90209213) ; 瀧本 哲也 独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (40393178) ; 家原 知子 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20285266) ; 滝田 順子 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (00359621) ; 木下 義晶 九州大学, 大学病院, 准教授 (80345529) ; 大喜多 肇 独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, 研究員 (50317260) ; 菱木 知郎 千葉県がんセンター(研究所), その他部局等, その他 (00375776) ; 土屋 邦彦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90381938) ; 宮地 充 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40584983)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 小児がん / トランスレーショナルリサーチ

研究実績の概要

小児がん患者に過不足のない至適治療を行い、予後および治療後QOL改善するため、１）より迅速、非侵襲で的確な新病理診断技術を開発し、より予後を反映する新リスク群基準を作成することを第一目的とする。また、２）小児がんの分子標的同定と新規治療薬開発の本邦研究を共同化し、低リスク群患者への治療軽減、高リスク群患者への予後改善させる新規治療法開発を促進することを第二目的に、以下の研究を推進する。１）血液検査可能な小児がんの新規バイオマーカーの探索と層別化治療への有用性の検証：血清中腫瘍由来遊離DNA、micro RNAの網羅的解析により、小児がん各種に特異的な新規バイオマーカーを同定し、患者血清でその有用性を検証する。２）低・中間リスク群小児がん患者に対する副作用軽減のための新規治療法の開発：神経芽腫の分化誘導療法に向けて、レチノイン酸関連遺伝子の発現とレチノイン酸反応性を神経芽腫細胞で検討。低リスク群横紋筋肉腫では、がん抑制遺伝子p53の機能回復剤（MDM2阻害剤）の併用が従来の化学療法薬の減量を可能とするか、腫瘍細胞を用いて検討する。３）高リスク小児がん患者に対する新規免疫療法の開発：神経芽腫細胞を用い、NKT細胞の抗腫瘍効果及び抗GD2抗体療法の併用効果、抗GD2抗体療法との併用療法の有用性を検討する。胞巣型横紋筋肉腫ではがん抗原特異的細胞免疫療法を、その他の小児がん種でもGLYPICAN3をターゲットとしたワクチン療法の開発および樹状細胞免疫療法の開発を行う。４）超高リスク群小児がんの病態解明に基づく新規分子標的治療薬開発研究：超高リスク群小児がん腫瘍組織を用い、次世代シークエンサーで全ゲノム解析、全エクソーム解析、発現解析を行い、超高ハイリスク群小児がんに特徴的な遺伝子変化と発現を解明し、新規分子標的を同定する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

１）血液から抽出できる小児がんの新規バイオマーカーの探索と治療層別化の有用性の検証：横紋筋肉腫については、特異的microRNAを同定し、患者血清での検証がすんでおり、遠隔転移、リンパ節転移、予後との関係を検証中である。神経芽腫においては候補遺伝子の同定が終了したが、臨床検体での検証がまだである。２）低・中間リスク小児がん患者に対する副作用軽減を目指した新規療法の開発：神経芽腫においてレチノイン酸関連遺伝子の発現とレチノイン酸反応性の検討が終了。臨床検体において予後因子となるかを検討中。MDM2阻害剤を併用した横紋筋肉腫細胞株の増殖抑制の検討が終了。３）高リスク小児がん患者に対する新規免疫療法の開発：神経芽腫細胞株に対するNKT細胞の抗腫瘍効果及び抗GD2抗体療法の併用効果を検討し、NKT細胞免疫療法の臨床応用、さらには抗GD2抗体療法との併用療法を検討中。GLYPICAN3をターゲットとしたワクチン療法の開発、樹状細胞免疫療法を用いた小児がん治療の開発は臨床応用の準備中。胞巣型横紋筋肉腫におけるがん抗原特異的細胞免疫療法の開発中。４）超高リスク小児がんの病態解明に基づく新規分子標的治療薬開発のための基礎研究：神経芽腫、肝芽腫等において次世代シークエンサーにて全ゲノム解析、全エクソーム解析、さらに発現解析中。新規MAPK阻害剤による神経芽腫細胞株の抗腫瘍効果を検討中であるが、動物実験での検討がまだである。

今後の研究の推進方策

１）１）血液から抽出できる小児がんの新規バイオマーカーの探索と治療層別化の有用性の検証：横紋筋肉腫に関しては、患者血清において有用性の検証がすんでおり、さらに予後を予測できるバイオマーカーとして実用可能か症例と検体を増やして検討する。神経芽腫においては候補遺伝子の同定が終了したが、今後臨床検体での検証を行う。また、病理学的な検証を行う予定である。２）低・中間リスク小児がん患者に対する副作用軽減を目指した新規療法の開発：神経芽腫においてレチノイン酸関連遺伝子の発現とレチノイン酸反応性の検討が終了。臨床検体において予後因子となるかを検討する予定。３）高リスク小児がん患者に対する新規免疫療法の開発：神経芽腫細胞株に対するNKT細胞の抗腫瘍効果及び抗GD2抗体療法の併用効果を検討し、NKT細胞免疫療法の臨床応用、さらには抗GD2抗体療法との併用療法を検討する。胞巣型横紋筋肉腫におけるがん抗原特異的細胞免疫療法の開発を行う。その他の免疫療法の可能性についても検討を行う。４）超高リスク小児がんの病態解明に基づく新規分子標的治療薬開発のための基礎研究：神経芽腫、肝芽腫等において次世代シークエンサーにて全ゲノム解析、全エクソーム解析、さらに発現解析中であり、それぞれの機能解析を行う。新規MAPK阻害剤による神経芽腫細胞株の抗腫瘍効果を検討中であるが、動物実験での検討を行う。

研究成果

• [雑誌論文] PAX3-NCOA2 fusion gene has a dual role in promoting the proliferation and inhibiting the myogenic differentiation of rhabdomyosarcoma cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida H, Miyachi M, Sakamoto K, Ouchi K, Yagyu S, Kikuchi K, Kuwahara Y, Tsuchiya K, Imamura T, Iehara T, Kakazu N, Hojo H, Hosoi H.
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 33(49) ページ: 5601-8.
  • DOI: 10.1038/onc.2013.491. Epub 2013 Nov 11.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of COL3A1 and RAB2A as novel translocation partner genes of PLAG1 in lipoblastoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida H, Miyachi M, Ouchi K, Kuwahara Y, Tsuchiya K, Iehara T, Konishi E, Yanagisawa A, Hosoi H
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer. 巻: 53(7) ページ: 606-611
  • DOI: 10.1002/gcc.22170. Epub 2014 Apr 4.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Flotillin-1 regulates oncogenic signaling in neuroblastoma cells by regulating ALK membrane association. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama A, Uekita T, Kamata R, Sasaki K, Takita J, Ohira M, Nakagawara A, Kitanaka C, Mori K, Yamaguchi H, Sakai R.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 74(14) ページ: 3790-801
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0241. Epub 2014 May 15.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of novel candidate compounds targeting TrkB to induce apoptosis in neuroblastoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Suganami A, Fukuda M, Hasan MK, Yokochi T, Takatori A, Satoh S, Hoshino T, Tamura Y, Nakagawara A
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 3(1) ページ: 25-35
  • DOI: 10.1002/cam4.175. Epub 2014 Jan 1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of ATRX or DAXX mutated neuroblastoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurihara S, Hiyama E, Onitake Y, Yamaoka E, Hiyama K.
  • 雑誌名: J Pediatr Surg. 巻: 49(12) ページ: 1835-8.
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2014.09.029. Epub 2014 Nov 14.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatoblastoma state of the art: pathology, genetics, risk stratification, and chemotherapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Czauderna P, Lopez-Terrada D, Hiyama E, Häberle B, Malogolowkin MH, Meyers RL.
  • 雑誌名: Curr Opin Pediatr. 巻: 26(1) ページ: 19-28
  • DOI: 10.1097/MOP.0000000000000046. Review.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biallelic DICER1 mutations in sporadic pleuropulmonary blastoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Seki M, Yoshida K, Shiraishi Y, Shimamura T, Sato Y, Nishimura R, Okuno Y, Chiba K, Tanaka H, Kato K, Kato M, Hanada R, Nomura Y, Park MJ, Ishida T, Oka A, Igarashi T, Miyano S, Hayashi Y, Ogawa S, Takita J.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 74(10) ページ: 2742-9
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-13-2470. Epub 2014 Mar 27.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide approach to identify second gene targets for malignant rhabdoid tumors using high-density oligonucleotide microarrays. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takita J, Chen Y, Kato M, Ohki K, Sato Y, Ohta S, Sugita K, Nishimura R, Hoshino N, Seki M, Sanada M, Oka A, Hayashi Y, Ogawa S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105(3) ページ: 258-64
  • DOI: 10.1111/cas.12352. Epub 2014 Feb 26.
  • 査読あり
• [学会発表] High serum miR-206 expression level predicts poor prognosis in rhabdomyosarcoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyachi M, Tsuchiya K, Nitta Y, Ohuchi K, Yoshida H, Kuwahara Y, Iehara T, Hosoi H.
  • 学会等名: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会,
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-11-28 – 2014-11-30
• [学会発表] 脂肪芽腫診断におけるPLAG1を用いた細胞遺伝的手法の重要性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉田 秀樹, 宮地 充, 大内 一孝, 桑原 康通, 土屋 邦彦, 家原 知子, 小西 英一, 柳澤 昭夫, 細井 創
  • 学会等名: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会,
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-11-28 – 2014-11-30
• [学会発表] レチノイン酸関連遺伝子発現比による神経芽腫患者予後予測 (2014)
  • 著者名/発表者名: 辻 桂嗣, 家原 知子, 柳生 茂希, 勝見 良樹, 田村 真一, 杉本 徹, 細井 創.
  • 学会等名: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会,
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-11-28 – 2014-11-30
• [学会発表] 融合遺伝子陰性横紋筋肉腫におけるHMGA2の機能解析とnetropsinの抗腫瘍効果の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大内 一孝, 宮地 充, 桑原 康通, 土屋 邦彦, 家原 知子, 細井 創.
  • 学会等名: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会,
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-11-28 – 2014-11-30
• [学会発表] RESULTS OF THE JAPAN RHABDOMYOSARCOMA STUDY GROUP JRS-I LRA0401 PROTOCOL, USING VINCRISTINE, DACTINOMYCIN AND CYCLOPHOSPHAMIDE AND RADIATION THERAPY, FOR LOW-RISK EMBRYONAL RHABDOMYOSARCOMA． (2014)
  • 著者名/発表者名: H. Hosoi, H. Hojo, H. Okita, J. Hata, H. Masaki, M. Nozaki, T. Soejima, H. Ikeda, K. Horibe, S. Ohta, J. Hara, T. Takimoto, M. Miyachi, K. Tsuchiya, S. Teramukai, Y. Morikawa．
  • 学会等名: 46th Congress of the International Society of Paediatric Oncology．
  • 発表場所: Toronto, Canada．
  • 年月日: 2014-10-22 – 2014-10-25
• [学会発表] Genome-wide approach to identify gene targets of pancreatoblastoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Isobe T, Seki M, Yoshida K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Sato Y, Kato M, Hama A, Tanaka Y, Miyano S, Hayashi Y, Ogawa S, Oka A, Takita J.
  • 学会等名: 46th Congress of the International Society of Paediatric Oncology,
  • 発表場所: Toronto, Canada．
  • 年月日: 2014-10-22 – 2014-10-25
• [学会発表] Integrated analyses of epigenetic regulatory genes in neuroblastoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hoshino N, Seki M, Yoshida K, Kato M, Nishimura R, Miyano S, Hayashi Y, Oka A, Iwanaka T, Ogawa S, Takita J.
  • 学会等名: 46th Congress of the International Society of Paediatric Oncology,
  • 発表場所: Toronto, Canada．
  • 年月日: 2014-10-22 – 2014-10-25
• [学会発表] Genome-wide epigenetic and copy number analyses in rhabdomyosarcoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Seki M, Shimamura T, Yoshida K, Sato Y, Nishimura R, Kato M, Nagae G, Oka A, Miyano S, Aburatani H, Hayashi Y, Ogawa S, Takita J.
  • 学会等名: 46th Congress of the International Society of Paediatric Oncology,
  • 発表場所: Toronto, Canada．
  • 年月日: 2014-10-22 – 2014-10-25
• [学会発表] Circulating microRNA expression profiles identify patients with metastatic rhabdomyosarcoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: MiyachiM, Tsuchiya K, Ohuchi K, Yoshida H, Kuwahara Y, Iehara T, Hosoi H.
  • 学会等名: 2014 Annual meeting of connective tissue oncology society.
  • 発表場所: Berlin, Germany.
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] Deciphering the mechanism of PAX3-NCOA2 tumorigenes is in rhabdomyosarcoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida H, Miyachi M, Sakamoto K, Ouchi K , Yagyu S, Kikuchi K, Kuwahara Y, Tsuchiya K , Imamura T,Iehara T, Kakazu N, Hojo H, Hosoi H.
  • 学会等名: 2014 Annual meeting of connective tissue oncology society.
  • 発表場所: Berlin, Germany.
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 小児がん (2014)
  • 著者名/発表者名: 細井 創
  • 学会等名: 第52回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-30
  • 招待講演
• [学会発表] 血清中筋特異的microRNA miR-206は横紋筋肉腫の新規予後因子となりうる． (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮地充
  • 学会等名: 第52回日本癌治療学会学術集会，
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-30
• [学会発表] 神経芽腫マススクリーニングを考える 患者血清による腫瘍遺伝子診断を活用した乳児神経芽腫の治療. (2014)
  • 著者名/発表者名: 細井 創, 柳生 茂希, 家原 知子, 後藤 高弘, 杉本 徹, 澤田 淳.
  • 学会等名: 第41回マス・スクリーニング学会学術集会.
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2014-08-22 – 2014-08-22
• [学会発表] Is Additional Treatment Necessary for a Residual Tumor in Cases of Intermediate-Risk Neuroblastoma? (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Iehara, K. Tsuchiya, S. Yagyu, K. Ouchi, Y. Katsumi, Y. Kuwahara, S. Fumino, T. Tajiri, H. Hosoi.
  • 学会等名: Advances in Neuroblastoma Research 2014
  • 発表場所: Cologne, Germany
  • 年月日: 2014-05-13 – 2014-05-16
• [学会発表] Genome-Based Sub-Classification of Neuroblastoma:A Retrospective Study by Using 573 Neuroblastoma Samples Obtained in Japan． (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohira M，Kamijo T，Nakamura Y，Takimoto T，Nakazawa A，Takita J，Iehara T，Takahashi H，Tajiri T，Nakagawara A
  • 学会等名: dvances in neuroblastoma research ANR Congress 2014．
  • 発表場所: Cologne, Germany
  • 年月日: 2014-05-13 – 2014-05-16
• [学会発表] Analysis for Neuroblastoma Tumors to Reveal Novel Target Using Next-Generation RNA Sequencing， (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiwatari M, Seki M, Kato M, Yoshida K, Ogawa S, Takita J.
  • 学会等名: Advances in Neuroblastoma Research 2014
  • 発表場所: Cologne, Germany
  • 年月日: 2014-05-13 – 2014-05-16
• [学会発表] Serum miR-206 as novel biomarker for rhabdomyosarcoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosoi H.
  • 学会等名: National Cancer Center of South Korea,
  • 発表場所: Seoul,Korea
  • 年月日: 2014-04-18 – 2014-04-18
  • 招待講演
• [学会発表] Background and Project for Rhabdomyosarcoma Study in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosoi H.
  • 学会等名: National Cancer Center of South Korea,
  • 発表場所: Seoul,Korea
  • 年月日: 2014-04-18 – 2014-04-18
  • 招待講演
• [学会発表] The Japan Rhabdomyosarcoma Study Group(JRSG):Preliminary Results from the JRS-1 Study and Background for the Next JRS-2 Treatment Protocols． (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosoi H.
  • 学会等名: International Society of Pediatric Oncology 8th SIOP Asia Congress SEOUL．
  • 発表場所: Seoul,Korea
  • 年月日: 2014-04-17 – 2014-04-18