歯周炎・糖尿病・リウマチの共通リスクサイトカイン遺伝子の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25253104
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 吉江 弘正 新潟大学, 医歯学系, 教授 (20143787)
• 研究分担者: 高柴 正悟 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (50226768) ; 永田 俊彦 徳島大学, 本部, 理事 (10127847) ; 三谷 章雄 愛知学院大学, 歯学部, 教授 (50329611) ; 石原 裕一 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (50261011) ; 小林 哲夫 新潟大学, 医歯学総合病院, 准教授 (00215344) ; 木戸 淳一 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学系), 准教授 (10195315) ; 大森 一弘 岡山大学, 大学病院, 講師 (20549860)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: サイトカイン遺伝子 / 歯周炎 / 糖尿病 / 関節リウマチ

研究実績の概要

１）最終年度の本年度では全施設で計737名（歯周炎252名、糖尿病154名、関節リウマチ200名、健常131名）を登録し、17遺伝子多型を解析した。その結果、２つの多型（KCNQ1 rs2237892、PADI4_104 rs174803）と関節リウマチ・歯周炎併発との有意な関連を明らかにし、KCNQ1とPADI4が日本人の関節リウマチと歯周炎の共通リスク遺伝子となる可能性が示唆された（全施設）。
２）歯周炎併発関節リウマチ群では非併発群と比べ、抗環状シトルリン化ペプチド（CCP）に対する血清抗体価が高い傾向にあることを認めた。以上から、CCP関連遺伝子のPADI4が関節リウマチと歯周炎の併発に関与していること示唆され、１）の全施設遺伝子解析結果と一致した（新潟大学）。
３）RAGE・IL-6遺伝子ノックダウンによりヒト歯肉線維芽細胞の最終糖化産物誘導性IL-6・ICAM-1発現増加は有意に抑制し、IL-6添加によりヒト歯肉線維芽細胞のICAM-1発現は増加した。以上から、最終糖化産物はRAGE・IL-6を介してICAM-1発現を制御することが示唆された（徳島大学）。
４）カテプシン-B、-Lは炎症巣想定の酸性条件で活性が亢進し、膜タンパクcaveolin-1抑制によりIL-6誘導性カテプシン細胞外分泌が抑制された。以上から、炎症時に細胞外に分泌されるカテプシンは細胞外基質分解に寄与し、カテプシン細胞外分泌機序の一端にCav-1の関与が示唆された（岡山大学）。
５）IL-35添加によりTh17細胞に関連するRORA、RORC、IL-17mRNAが抑制され、IL-17タンパク産生も同様に抑制が認された。以上から、IL-35はTh17細胞由来IL-17産生抑制作用により歯周炎に見られる過剰な炎症反応を抑制する可能性が示唆された（愛知学院大学、松本歯科大学）。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical significance of GCF sIL-6R and calprotectin to evaluate the periodontal inflammation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kajiura Y, Lew JH, Ikuta T, Nishikawa Y, Kido J, Nagata T, Naruishi K. ANNALS EXPRESS
  • 雑誌名: Annals of Clinical Biochemistry 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1177/0004563216680232
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Calprotectin induces IL-6 and MCP-1 production via Toll-like receptor 4 signaling in human gingival fibroblasts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Y, Kajiura Y, Lew JH, Kido J, Nagata T, Naruishi K.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiolog 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1002/jcp.25724.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serum Immunoglobulin G Levels to Porphyromonas gingivalis Peptidylarginine Deiminase Affect Clinical Response to Biological Disease-Modifying Antirheumatic Drug in Rheumatoid Arthritis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Ito S, Kobayashi D, Shimada A, Narita I, Murasawa A, Nakazono K, Yoshie H.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0154182
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor-alpha gene promoter methylation in Japanese adults with chronic periodontitis and rheumatoid arthritis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kojima A, Kobayashi T, Ito S, Murasawa A, Nakazono K, Yoshie H.
  • 雑誌名: Journal of Periodontal Research. 巻: 51 ページ: 350-358
  • DOI: 10.1111/jre.12314
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased expression of interleukin-6 (IL-6) gene transcript in relation to IL-6 promoter hypomethylation in gingival tissue from patients with chronic periodontitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Ishida K, Yoshie H.
  • 雑誌名: Archives of Oral Biology 巻: 69 ページ: 89-94
  • DOI: 10.1016/j.archoralbio.2016.05.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibitory effects of advanced glycation end-products and Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide on the expression of osteoblastic markers of rat bone marrow cells in culture. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto E, Mihara C, Ikuta T, Inagaki Y, Kido J, Nagata T.
  • 雑誌名: Journal of Periodontal Research 巻: 51 ページ: 313-320
  • DOI: 10.1111/jre.12310
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Smad2 overexpression enhances adhesion of gingival epithelial cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hongo S, Yamamoto T, Yamashiro K, Shimoe M, Tomikawa K, Ugawa Y, Kochi S, Ideguchi H, Maeda H, Takashiba S.
  • 雑誌名: Archives of Oral Biology. 巻: 71 ページ: 46-53
  • DOI: 10.1016/j.archoralbio.2016.06.025
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of new over-the-counter periodontal ointment-containing applicator with single-tuft brush on cytokine levels in gingival crevicular fluid during supportive periodontal therapy phase: a randomized double-blind clinical trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi-Hatanaka K, Yasuda T, Naruishi K, Katsuragi-Fuke K, Inubushi J, Ootsuki H, Maeda H, Takashiba S.
  • 雑誌名: Journal of Periodontal Research 巻: 51 ページ: 321-31
  • DOI: 10.1111/jre.12311
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-inflammatory role of glucose-dependent insulinotropic polypeptide in periodontitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Nakamura N, Miyabe M, Nishikawa T, Miyajima S, Adachi K, Mizutani M, Kikuchi T, Miyazawa K, Goto S, Tsukiyama K, Yamada Y, Ohno N, Noguchi T, Mitani A, Matsubara T, Naruse K.
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 7 ページ: 497-505
  • DOI: 10.1111/jdi.12450
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serum Amyloid A Promotes E-Selectin Expression via Toll-Like Receptor 2 in Human Aortic Endothelial Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishida E, Aino M, Kobayashi SI, Okada K, Ohno T, Kikuchi T, Hayashi JI, Yamamoto G, Hasegawa Y, Mitani A.
  • 雑誌名: Mediators of Inflammation 巻: 7150509 ページ: -
  • DOI: 10.1155/2016/7150509
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effect of interleukin (IL)-35 on IL-17 expression and production by human CD4+ T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okada K, Fujimura T, Kikuchi T, Aino M, Kamiya Y, Izawa A, Iwamura Y, Goto H, Okabe I, Miyake E, Hasegawa Y, Mogi M, Mitani A.
  • 雑誌名: Peer J. 巻: e2999 ページ: -
  • DOI: 10.7717/peerj.2999
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Porphyromonas gingivalis PAD IgG抗体価と関節リウマチ治療応答性との関連 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林哲夫、島田惇史、吉江弘正
  • 学会等名: 日本歯科保存学会2016年度秋季学術大会（第145回）
  • 発表場所: キッセイ文化ホール（長野県松本市）
  • 年月日: 2016-10-28 – 2016-10-28
• [学会発表] Glucose-dependent Insulinotolopic Polypeptide(GIP)による歯周病抑制効果の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佑基、成瀬桂子、中村信久、宮部 愛、宮島真一、菊池 毅、宮澤 健、後藤滋己、松原達明、三谷章雄
  • 学会等名: 第23回日本歯科医学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県博多市）
  • 年月日: 2016-10-21 – 2016-10-21
• [学会発表] 慢性歯周炎罹患歯肉組織におけるIL-6プロモーター低メチル化と遺伝子転写発現亢進 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林哲夫、石田光平、吉江弘正
  • 学会等名: 第59回秋季日本歯周病学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-07
• [学会発表] 最終糖化産物はヒト歯肉線維芽細胞におけるIL-6およびICAM1の発現を増加する (2016)
  • 著者名/発表者名: 板東美香、樋浦由香里、野中康平、坂本英次郎、成石浩司、木戸淳一、永田俊彦
  • 学会等名: 第59回秋季日本歯周病学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ・新潟コンベンションセンター（新潟市）
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-07
• [学会発表] アンジオポエチン様タンパク２は歯肉上皮細胞におけるPorphyromonas gingivalis菌由来LPSによる炎症反応を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 大野祐、山本弦太、林潤一郎、西田栄作、後藤久嗣、岡田康佑、佐々木康行、村瀬尚子、茂木眞希雄、福田光男、三谷章雄
  • 学会等名: 第59回秋季日本歯周病学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-07
• [学会発表] Interleukin (IL)-35 and IL-17 may play important role in periodontitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mitani A.
  • 学会等名: The 102 nd. Annual Meeting of American Academy of Periodontology
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2016-09-13 – 2016-09-13
  • 国際学会
• [学会発表] 歯周炎併発と関節リウマチ活動度との関連性の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林哲夫、島田惇史、吉江弘正
  • 学会等名: 日本歯科保存学会2016年度春季学術大会（第144回）
  • 発表場所: 栃木県総合文化センター（栃木県宇都宮市）
  • 年月日: 2016-06-09 – 2016-06-09
• [学会発表] Porphyromonas gingivalis PAD血清抗体価のサイトカイン標的療法反応性への影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林哲夫、島田惇史、吉江弘正
  • 学会等名: 第59回春季日本歯周病学会学術大会
  • 発表場所: かごしま県民交流センター（鹿児島県鹿児島市）
  • 年月日: 2016-05-20 – 2016-05-20
• [学会発表] 関節リウマチ患者におけるPorphyromonas gingivalis PAD血清抗体価とbiologic DMARDs反応性との関連性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林哲夫、伊藤 聡、小林大介、成田一衛、村澤 章、中園 清、吉江弘正
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-21