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2015 年度 実績報告書

低分子脂溶性ホルモンを介する脳の機能的発達調節に及ぼす環境因子の影響

研究課題

研究課題/領域番号 25281024
研究機関群馬大学

研究代表者

鯉淵 典之  群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80234681)

研究分担者 竹下 章  公益財団法人冲中記念成人病研究所, その他部局等, 研究員 (20322646)
高鶴 裕介  群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30446265)
はい島 旭  群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70555672)
岩崎 俊晴  神奈川県立保健福祉大学, 保健福祉学部, 教授 (80375576)
下川 哲昭  高崎健康福祉大学, 公私立大学の部局等, 教授 (90235680)
研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2017-03-31
キーワード脳発達 / 甲状腺ホルモン / 内分泌かく乱化学物質
研究実績の概要

胎生初期に構築された神経回路は発達期に再編成され機能的に成熟する。この際,神経・液性因子を介する環境からの刺激が不可欠である。液性因子ではステロイドや甲状腺ホルモンなど核内受容体(NR)と結合するホルモンが重要な機能をはたしている。また,NRは内分泌かく乱作用を有する化学物質の標的となる。しかし,NR作用のかく乱によりニューロンにどのような変化が生じ,高次脳機能異常につながるのか,統合的な解析は限られる。そこで,in vitroの分子生物学的実験を,モデル動物を用いた2光子励起顕微鏡によるシナプス動態の長期的観察,電気生理学的解析,および行動解析実験と組み合わせ,統合的に解析した。現在までの実績は以下のようである。
1)プルキンエ細胞の甲状腺ホルモン作用を抑制したマウス,及び先天性甲状腺機能低下マウスを用いて,行動解析,遺伝子発現解析,形態学的解析などを行い,甲状腺機能低下により,小脳発達が大きく影響を受けること,プルキンエ細胞のみの甲状腺機能を抑制しても,小脳全体の異常が生じることを確認した。
2)母子解離を周産期ストレスとして用い,脳内グルココルチコイドが上昇した状態で,ミクログリアの動態をレーザー多光子顕微鏡で観察し,ミクログリアの活性が上昇することを確認した。
3) 初代培養神経細胞(小脳および海馬)を用い,ホルモンや環境化学物質による樹状突起伸長などの形態変化や顕微測光による興奮性を解析した。具体的にはダイズポリフェノールやガドリニウム投与により,小脳プルキンエ細胞樹状突起伸展の低下が観察された。
4) in vivo 実験により発現変化した遺伝子をマイクロアレイで同定した。realtime RT-PCRで定量的変化の解析を試みたが,サンプル数が少なく,遺伝子発現の経時的変化については十分な結果は得られなかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

【課題1】 マウスを用いて,行動解析,in vivo でのシナプス動態と神経伝達物質動態の長期的観察をおこなった。具体的には周産期の甲状腺機能低下,母子解離によるストレス負荷および,PFOSなど化学物質投与ののち,オペラント試験,von Frey試験,object recognitionなどの試験系により,高次脳機能を中心に機能変化を調べた。その結果,ごく軽度の甲状腺機能低下やストレスでもrighting reflexの低下や,記憶障害,情動障害,痛覚閾値の低下が生じることがわかった。
【課題2】 初代培養神経細胞(小脳および海馬)を用い,ホルモンや環境化学物質による樹状突起伸長などの形態変化や顕微測光による興奮性を解析した。具体的にはダイズポリフェノールやガドリニウム投与により,小脳プルキンエ細胞樹状突起伸展の低下が観察された。海馬についても現在解析を進めている。
【課題3】 in vivo 実験により発現変化した遺伝子をマイクロアレイで同定した。realtime RT-PCRで定量的変化の解析を試みたが,サンプル数が少なく,まだ十分な解析結果が得られていない。

今後の研究の推進方策

【課題1】 マウスを用いて,行動解析,in vivo でのシナプス動態と神経伝達物質動態の長期的観察をおこなう。昨年度から継続し,具体的には低用量の抗甲状腺材を用いた周産期のホルモン環境変化,母子解離によるストレス負荷および,ポリフェノールや重金属など環境化学物質投与ののち,物体認識試験,位置認識試験および視覚弁別試験を行い,高次脳機能を中心に機能変化を調べる。また,パッチクランプ法による神経細胞興奮性の変化を解析する。
【課題2】 昨年から引き続き,小脳および海馬の初代培養神経細胞を用い,ホルモンや環境化学物質による樹状突起伸長などの形態変化や顕微測光による興奮性を解析する。形態の変化は画像解析ソフトを用いて半定量的に解析する。解析後、Laser capture microdissection により標的とする細胞のRNA を別個に採取し,real time RT-PCRにより遺伝子発現を解析する。
【課題3】小脳における甲状腺ホルモンにより直接発現が調節される遺伝子(甲状腺ホルモン応答領域を有する遺伝子)をChIP on chip法により,同定する。同定できた場合,CRISPR-Cas9法により応答領域をノックアウトし,作用が消失するかどうかを解析する。ノックアウトは細胞レベルで開始し,将来の個体レベルでの解析の準備とする。

  • 研究成果

    (36件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 国際共同研究 (4件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 2件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (24件) (うち国際学会 7件、 招待講演 5件) 図書 (2件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] シカゴ大学(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      シカゴ大学
  • [国際共同研究] ハーバード大学(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      ハーバード大学
  • [国際共同研究] パジャジャラン大学(インドネシア)

    • 国名
      インドネシア
    • 外国機関名
      パジャジャラン大学
  • [国際共同研究] サバナ大学(コロンビア)

    • 国名
      コロンビア
    • 外国機関名
      サバナ大学
  • [雑誌論文] Downregulation of Receptor Tyrosine Kinases Through Ubiquitination: Analysis by Immunodetection.2015

    • 著者名/発表者名
      Shimokawa N, Koibuchi N.
    • 雑誌名

      Methods Mol Biol

      巻: 1233 ページ: 121-133

    • DOI

      10.1007/978-1-4939-1789-1_12

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Alteration of somatosensory response in adulthood by early life stress.2015

    • 著者名/発表者名
      Takatsuru Y, Koibuchi N.
    • 雑誌名

      Front Mol Neurosci

      巻: 8 ページ: 1-7

    • DOI

      10.3389/ fnmol.2015.00015

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Thyroid hormone in brain and brain cells.2015

    • 著者名/発表者名
      Flamant F, Koibuchi N, Bernal J.
    • 雑誌名

      Front Endocrinol.

      巻: 6 ページ: 1-3

    • DOI

      10.3389/fendo.2015.00099

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Aberrant cerebellar development of transgenic mice expressing dominant-negative thyroid hormone receptor in cerebellar Purkinje cells.2015

    • 著者名/発表者名
      Yu L, Iwasaki T, Xu M, Lesmana R, Xiong Y, Shimokawa N, Chin WW, Koibuchi N.
    • 雑誌名

      Endocrinology

      巻: 156 ページ: 1565-1576

    • DOI

      10.1210/en.2014-1079

    • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Early-life stress increases the motility of microglia in adulthood.2015

    • 著者名/発表者名
      Takatsuru Y, Nabekura J, Ishikawa T, Kohsaka S-i, Koibuchi N.
    • 雑誌名

      J Physiol Sci

      巻: 65 ページ: 187-194

    • DOI

      10.1016/j.jse.2015.07.023

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Augmentation of thyroid horrnone receptor-mediated transcription and thyroid hormone-induced cerebellar morphogenesis by genistein and daidzein.2016

    • 著者名/発表者名
      Ariyani Winda、岩崎俊晴、ウロ,天野出月、宮崎航、高鶴裕介,鯉淵典之
    • 学会等名
      第93回日本生理学会大会
    • 発表場所
      札幌,札幌コンベンションセンター
    • 年月日
      2016-03-22 – 2016-03-24
  • [学会発表] Aberrant Brain function in mild Perinatal Hypothyrokism mice.2016

    • 著者名/発表者名
      Aghnia Miski Khairinisa、高崎 裕介、 天野出月、小久保倫文、鯉淵典之
    • 学会等名
      第93回日本生理学会大会
    • 発表場所
      札幌,札幌コンベンションセンター
    • 年月日
      2016-03-22 – 2016-03-24
  • [学会発表] 姿勢反射発達における周産期軽度甲状腺機能低下症の影響2016

    • 著者名/発表者名
      小久保倫文、高鶴裕介、天野出月、はい島旭、鯉淵典之
    • 学会等名
      第93回日本生理学会大会
    • 発表場所
      札幌,札幌コンベンションセンター
    • 年月日
      2016-03-22 – 2016-03-24
  • [学会発表] 仔環境が次世代の母性行動発現を決定する機構の解析2016

    • 著者名/発表者名
      西連寺拓ジエームス,増田真之佑、天野出月、高鶴 裕介、金子涼輔,下川哲昭,鯉淵典之
    • 学会等名
      第93回日本生理学会大会
    • 発表場所
      札幌,札幌コンベンションセンター
    • 年月日
      2016-03-22 – 2016-03-24
  • [学会発表] マウスにおける検索誘導性忘却の解析2016

    • 著者名/発表者名
      伊藤大貴,蓜島旭,鯉淵典之
    • 学会等名
      第93回日本生理学会大会
    • 発表場所
      札幌,札幌コンベンションセンター
    • 年月日
      2016-03-22 – 2016-03-24
  • [学会発表] 所脳梗塞後の再局在化におけるDHEAの修飾作用2016

    • 著者名/発表者名
      小尾紀翔,高鶴裕介,天野出月,鯉淵典之
    • 学会等名
      第93回日本生理学会大会
    • 発表場所
      札幌,札幌コンベンションセンター
    • 年月日
      2016-03-22 – 2016-03-24
  • [学会発表] OCRL阻害剤は細胞周期におけるAnillinの脱リン酸化を抑制する2016

    • 著者名/発表者名
      増田真之佑,二瓶拓史,下川哲昭,鯉淵典之
    • 学会等名
      第93回日本生理学会大会
    • 発表場所
      札幌,札幌コンベンションセンター
    • 年月日
      2016-03-22 – 2016-03-24
  • [学会発表] Perfluorooctane Sulfonate (PFOS)の早期曝露による甲状腺ホルモン脱ヨード化酵素活性の抑制による小脳機能の抑制2016

    • 著者名/発表者名
      岩崎俊晴,蓜島旭,宮坂勇平,荒木修,栗原光累,Lu Yu,天野出月,高鶴裕介,下川哲昭,鯉淵典之
    • 学会等名
      第93回日本生理学会大会
    • 発表場所
      札幌,札幌コンベンションセンター
    • 年月日
      2016-03-22 – 2016-03-24
  • [学会発表] 周産期の甲状腺機能低下は成長後の学習障害を来す2016

    • 著者名/発表者名
      天野出月,高鶴裕介,Miski Aghnia Khairinisa,小久保倫文,蓜島旭,鯉淵典之
    • 学会等名
      第93回日本生理学会大会
    • 発表場所
      札幌,札幌コンベンションセンター
    • 年月日
      2016-03-22 – 2016-03-24
  • [学会発表] イリジウム錯体を用いた加齢性にともなう脳内酸素動態変化の観察2016

    • 著者名/発表者名
      高鶴裕介,鯉淵典之,吉原利忠,飛田成史
    • 学会等名
      第93回日本生理学会大会
    • 発表場所
      札幌,札幌コンベンションセンター
    • 年月日
      2016-03-22 – 2016-03-24
  • [学会発表] 授乳期の異なる時期のパーフルオロオクタンスルホン酸曝露による発達神経毒性影響の比較2016

    • 著者名/発表者名
      蓜島旭,天野出月,高鶴裕介,岩崎俊晴,鯉淵典之
    • 学会等名
      第93回日本生理学会大会
    • 発表場所
      札幌,札幌コンベンションセンター
    • 年月日
      2016-03-22 – 2016-03-24
  • [学会発表] EID1はUCP-1の発現を介して脂肪の蓄積を抑制する2016

    • 著者名/発表者名
      佐藤友彦,岩崎俊晴,下川哲昭,鯉淵典之
    • 学会等名
      第93回日本生理学会大会
    • 発表場所
      札幌,札幌コンベンションセンター
    • 年月日
      2016-03-22 – 2016-03-24
  • [学会発表] EID1は褐色脂肪細胞のマーカーであるPGC-1αの発現増加を介して脂肪産生を抑制する2016

    • 著者名/発表者名
      下川哲昭,板倉るい,菅井郁美,寺島星歌,保角萌咲,宮嵜格心,鯉淵典之
    • 学会等名
      第93回日本生理学会大会
    • 発表場所
      札幌,札幌コンベンションセンター
    • 年月日
      2016-03-22 – 2016-03-24
  • [学会発表] 授乳期の異なる時期のパーフルオロオクタンスルホン酸(PFOS)曝露が成熟後仔マウスの協調運動機能および学習機能へ及ぼす影響の比較2015

    • 著者名/発表者名
      蓜島旭,天野出月,高鶴裕介,岩崎俊晴,鯉淵典之
    • 学会等名
      環境ホルモン学会第18回研究発表会
    • 発表場所
      栃木,自治医科大学
    • 年月日
      2015-12-10 – 2015-12-11
  • [学会発表] 天然植物イソフラボンゲニスタインによる脳発達に対する影響2015

    • 著者名/発表者名
      岩崎俊晴,Winda Ariyani,栗原光累,Lu Yu,宮崎航,蓜島旭,鯉淵典之
    • 学会等名
      環境ホルモン学会第18回研究発表会
    • 発表場所
      栃木,自治医科大学
    • 年月日
      2015-12-10 – 2015-12-11
  • [学会発表] Perfluorooctane sulfate(PFOS)による甲状腺ホルモン系に対する新たな機序による脳発達への影響2015

    • 著者名/発表者名
      栗原光累,岩崎俊晴,蓜島旭,宮坂勇平,荒木修,Lu Yu,高鶴裕介,下川哲昭,村上正巳,鯉淵典之
    • 学会等名
      環境ホルモン学会第18回研究発表会
    • 発表場所
      栃木,自治医科大学
    • 年月日
      2015-12-10 – 2015-12-11
  • [学会発表] Current trends in Physiology education in Japan – Physiology educator accreditation and government-supported MD-PhD course.2015

    • 著者名/発表者名
      Koibuchi N.
    • 学会等名
      The 8th Congress Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies.
    • 発表場所
      Bangkok, Thailand.
    • 年月日
      2015-11-22 – 2015-11-25
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Creatine phosphokinase (CPK) and myoglobin as potential lindicators for skeletall muscle traing adaptation2015

    • 著者名/発表者名
      Farenia R, Lesmana R, Iwasaki T, Shimokawa N, Purba A, Akbar I, Koibuchi N.
    • 学会等名
      The 8th Congress Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies.
    • 発表場所
      Bangkok, Thailand.
    • 年月日
      2015-11-22 – 2015-11-25
    • 国際学会
  • [学会発表] Multiple actions of endocrine disrupting chemicals on thyroid hormone-mediated brai development.2015

    • 著者名/発表者名
      Koibuchi N
    • 学会等名
      The 8th Congress Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies.
    • 発表場所
      Bangkok, Thailand.
    • 年月日
      2015-11-22 – 2015-11-25
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] The neuronal and glial reorganizeation in the intact hemisphere contributes functional remodeling after focal stroke.2015

    • 著者名/発表者名
      Takatsuru Y, Nabekura J, Koibuchi N
    • 学会等名
      The 8th Congress Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies.
    • 発表場所
      Bangkok, Thailand.
    • 年月日
      2015-11-22 – 2015-11-25
    • 国際学会
  • [学会発表] 脳発達期に発現するコファクターの解析2015

    • 著者名/発表者名
      岩崎俊晴,鯉淵典之
    • 学会等名
      第58回日本甲状腺学会学術集会
    • 発表場所
      福島,福島県文化センター
    • 年月日
      2015-11-05 – 2015-11-07
    • 招待講演
  • [学会発表] Altered cerebellar development of mice deficient in dual oxidese maturation factors.2015

    • 著者名/発表者名
      Amano I, Takatsuru Y, Toya S, Haijima A, Iwasaki T, Grasberger H, Refetoff S, Koibuchi N.
    • 学会等名
      15th International Thyroid Congress.
    • 発表場所
      Orlando, FL, USA
    • 年月日
      2015-10-18 – 2015-10-23
    • 国際学会
  • [学会発表] The effect of thyroid hormone on functional organization of brain and its modulation by environmental chemicals.2015

    • 著者名/発表者名
      Koibuchi N
    • 学会等名
      1st international and 22nd Iranian Congress of Physiology and Pharmacology.
    • 発表場所
      Kashan, Iran
    • 年月日
      2015-09-07 – 2015-09-11
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Hormone and cerebellar development.2015

    • 著者名/発表者名
      Koibuchi N.
    • 学会等名
      7th International Symposium of the Society for Research on the Cerebellum.
    • 発表場所
      Brussels, Belgium
    • 年月日
      2015-05-08 – 2015-05-10
    • 国際学会 / 招待講演
  • [図書] 生理学問題集(CBT準拠)2015

    • 著者名/発表者名
      鯉淵典之他
    • 総ページ数
      179
    • 出版者
      文光堂
  • [図書] 看護師国家試験 解剖生理学クリアブック-第2版-2015

    • 著者名/発表者名
      鯉淵典之他
    • 総ページ数
      241
    • 出版者
      医学書院
  • [備考] 群馬大学医学系研究科 応用生理学分野

    • URL

      http://nori3.dept.med.gunma-u.ac.jp

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公開日: 2017-01-06   更新日: 2022-02-01  

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