カロテノイドの炎症制御機構に着目した高機能型食品創出のための研究開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25282017
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 太田 嗣人 金沢大学, 脳・肝インターフェースメディシン研究センター, 准教授 (60397213)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: カロテノイド / 炎症 / インスリン抵抗性 / 脂肪肝 / 糖尿病

研究実績の概要

身近な食品素材で体内吸収が良く、強い抗酸化作用を発揮するカロテノイド系化合物の炎症抑制作用に着目し、慢性炎症を病態基盤とするメタボリック症候群や脂肪肝炎の予防効果を基礎的研究とヒト臨床試験の両面から明らかにすることを本研究の目的としている。平成26年度は、脂肪組織や肝臓に炎症が惹起され、メタボリック症候群または脂肪肝炎を自然発症する新規モデル動物（自然発症モデル）としてノックアウトマウスの作成を行い、その表現型を引き続き解析した。このモデル動物では、体重の増加に伴い、脂肪組織や肝臓のマクロファージ/クッパー細胞の数が増加し、炎症惹起性M1へと極性が変化しており、脂肪肝炎の表現型を有していることが明らかとなった。
β-クリプトキサンチンとアスタキサンチンという二つのキサントフィル類カロテノイドは、食餌性肥満モデルや脂肪肝炎モデルにおいてマクロファージの極性を炎症抑制性Ｍ2にシフトすることにより、脂肪組織や肝臓の炎症が軽減し、インスリン抵抗性、糖尿病、脂肪肝炎を抑制することを明らかにした。
また、脂肪肝炎患者に対するアスタキサンチンの有効性と安全性をヒト介入臨床試験（金沢大学倫理委員会承認済み）を開始した。プラセボ群とアスタキサンチン群の2群に割り付けを行い、書面による同意取得を得て、各群10例程度の介入試験が終了した。引き続き、被験者のエントリーを行っている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

基礎研究では独自に作成したモデル動物に対するカロテノイドの炎症や糖脂質代謝への効果を解析し、一定の研究成果を得た。臨床研究は各群10例以上、介入試験がすでに開始されて、解析を行うことが可能な状況にある。

今後の研究の推進方策

本研究は順調に進捗しており、次年度は、モデル動物において免疫学的解析を更にすすめ、臨床試験を完了する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Prevention and reversal of lipotoxicity-induced hepatic insulin resistance and steatohepatitis in mice by an antioxidant carotenoid, β-cryptoxanthin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ni Y, Nagashimada M, Zhan L, Nagata N, Kobori M, Sugiura M, Ogawa K, Kaneko S, Ota T
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 156 ページ: 987-999
  • DOI: 10.1210/en.2014-1776
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Obesity-induced inflammation and insulin resistance (2014)
  • 著者名/発表者名: Ota T
  • 雑誌名: Front Endocrinol 巻: 5 ページ: 204
  • DOI: 10.3389/fendo.2014.00204.
  • 査読あり
• [雑誌論文] β-Cryptoxanthin alleviates diet-induced nonalcoholic steatohepatitis by suppressing inflammatory gene expression in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobori M, Ni Y, Takahashi Y, Watanabe N, Sugiura M, Ogawa K, Nagashimada M, Kaneko S, Naito S, Ota, T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e98294
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0098294
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Selenoprotein P as a diabetes-associated hepatokine that impairs angiogenesis by inducing VEGF resistance in vascular endothelial cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishikura K, Misu H, Kumazaki M, Takayama H, Matsuzawa-Nagata N, Tajima N, Chikamoto K, Lan F, Ando H, Ota T, Sakurai M, Takeshita Y, Kato K, Fujimura A, Miyamoto K, Saito Y, Kameo S, Okamoto Y, Takuwa Y, Takahashi K, Kidoya H, Takakura N, Kaneko S, Takamura T
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 57 ページ: 1968-1976
  • DOI: 10.1007/s00125-014-3306-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ectopic fat accumulation and distant organ-specific insulin resistance in Japanese people with nonalcoholic fatty liver disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Takamura T, Takeshita Y, Ryu Y, Misu H, Ota T, Tokuyama K, Nagasaka S, Matsuhisa M, Matsui O, Kaneko S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e92170
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0092170
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effects of ezetimibe on non-alcoholic fatty liver disease and glucose metabolism: a randomised controlled trial. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Y, Takamura T, Honda M, Kita Y, Zen Y, Kato KI, Misu H, Ota T, Nakamura M, Yamada K, Sunagozaka H, Arai K, Yamashita T, Mizukoshi E and Kaneko S
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 57 ページ: 1649-1664
  • DOI: 10.1007/s00125-013-3149-9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] LECT2 functions as a hepatokine that links obesity to skeletal muscle insulin resistance (2014)
  • 著者名/発表者名: 7.Lan F, Misu H, Chikamoto K, Takayama H, Kikuchi A, Mohri K, Takata N, Hayashi H, Matsuzawa-Nagata N, Takeshita Y, Noda H, Matsumoto Y, Ota T, Nagano T, Nakagen M, Miyamoto KI, Takatsuki K, Seo T, Iwayama K, Tokuyama K, Matsugo S, Tang H, Saito Y, Yamagoe S, Kaneko S and Takamura T
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 63 ページ: 1649-1664
  • DOI: 10.2337/db13-0728
  • 査読あり
• [学会発表] NASH: Emerging Roles of Lipotoxicity and Astaxanthin (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuguhito Ota
  • 学会等名: 第104回中華民国（台湾）消化器系総合学術年会総会
  • 発表場所: 国立台大病院国際会議センター、台北、台湾
  • 年月日: 2015-03-28 – 2015-03-29
  • 招待講演
• [学会発表] Astaxathin and lipotoxicity-induced NASH、The 13th Japan-Korea Diabetic Nephropathy Seminar (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuguhito Ota
  • 学会等名: The 13th Japan-Korea Diabetic Nephropathy Seminar
  • 発表場所: ニューグランドホテル、金沢、石川県
  • 年月日: 2014-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓リポトキシシティへのアスタキサンチンの作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 太田嗣人
  • 学会等名: 第10回アスタキサンチンシンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学医学部学友会館フラテ、札幌、北海道
  • 年月日: 2014-09-12
  • 招待講演
• [学会発表] Common DiseaseとしてのNAFLD/NASHの臨床 (2014)
  • 著者名/発表者名: 太田嗣人
  • 学会等名: 日本内科学会第64回北陸支部生涯教育講演会
  • 発表場所: アイザック小杉文化ホールラポール、射水市、富山
  • 年月日: 2014-09-07
  • 招待講演
• [学会発表] カロテノイドによる自然免疫への作用と脂肪肝炎の進展抑止 (2014)
  • 著者名/発表者名: 太田嗣人
  • 学会等名: 平成26年度カロテノイド若手の会
  • 発表場所: 石川県立大学、白山市、石川県
  • 年月日: 2014-09-03
  • 招待講演
• [学会発表] The Chemokine System in Obesity-induced Insulin Resistance: a Possible Theraperutic Target? (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuguhito Ota
  • 学会等名: The 47th Spring Conference of the Korean Society of Lipidology & Atherosclerosis
  • 発表場所: Kimdaejung Convention Center、光州、韓国
  • 年月日: 2014-04-18 – 2014-04-19
  • 招待講演
• [図書] 糖尿病研修ノート改訂第２版 (2014)
  • 著者名/発表者名: 太田嗣人
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 内分泌・糖尿病・代謝内科 (2014)
  • 著者名/発表者名: 太田嗣人
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 科学評論社
• [備考] 金沢大学脳・肝インターフェースメディシン研究センター 太田研究室
  • URL: http://ota.w3.kanazawa-u.ac.jp/