現代の食習慣の特徴と非アルコール性脂肪性肝障害の発症・進展との関連性に関する研究

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25282029
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 竹内 正義 金沢医科大学, 総合医学研究所, 教授 (20154982)
• 研究分担者: 瀧野 純一 広島国際大学, 薬学部, 助教 (00440529) ; 高田 尊信 金沢医科大学, 総合医学研究所, 助教 (20515308) ; 上田 忠司 金沢医科大学, 総合医学研究所, 助教 (80151794)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 食生活 / NAFLD / NASH / TAGE / 生活習慣病

研究実績の概要

果糖の過剰摂取が非アルコール性脂肪性肝障害(NAFLD)の発症・進展のみならず、心血管系の病態にも影響を及ぼすことが知られている。一方、これまでの研究から、果糖の過剰摂取が肝細胞や心筋細胞内でのtoxic AGEs(TAGE)の生成や蓄積につながっていることが推定されているが、NAFLDとの関連が明らかにされていない。
そこで、平成27年度は、1. 肝細胞や心筋細胞を用いて、果糖ブドウ糖液糖(HFCS)及びその代謝物のグリセルアルデヒド(GA)による細胞障害、２．HFCSの過剰摂取が正常ラットの各組織に与える影響、３．ヒト血中TAGEレベルの変動とNAFLDの発症・進展との関連について検討した。
１．肝細胞や心筋細胞にGAを添加すると、TAGEの生成・蓄積に伴った肝細胞障害や心筋拍動の停止がみられ、これは基礎的オートファジーの活性低下から細胞内TAGEの除去機能の低下が原因であることが明らかになった。また、電顕像から小胞体異常に引き続いてミトコンドリア異常が引き起されることが示された。さらに、肝細胞を高果糖条件下で培養するとRNA結合蛋白質のTAGE化が同定され、小胞体ストレスに関与する遺伝子の減少などが示された。
２．HFCSの過剰摂取が正常ラットの各組織に与える影響について検討し、HFCS過剰摂取ラットにおいては、組織中や血清中TAGE量の増加が観察された。現在、組織免疫染色や電顕による組織障害を検討中である。また、HFCS+食事性AGEsの影響に関しては、今後の課題である。
３．非アルコール性脂肪肝炎（NASH）患者では、単純性脂肪肝や健常者に比べて血中TAGEレベルが有意に高く、また肝細胞内でのTAGE蓄積がみられている。さらに、NASHからの進展が考えられる非B非C型肝癌患者では、NASH単独患者に比べてさらに血中TAGEレベルが上昇していることが示された。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Acute effects of statin on reduction of angiopoietin-like 2 and glyceraldehyde-derived glycation end-products levels in patients with acute myocardial infarction: a message grom SAMIT (Statin for Acute Myocardial Infarction Trial). (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimomura M, Oyama JI, Takeuchi M, Shibata Y, Yamamoto Y, Kawasaki T, Komoda H, Kodama K, Sakuma M, Toyoda S, Inoue Y, Mine D, Natsuaki M, Komatsu A, Hikichi Y, Yamagishi SI, Inoue T, Node K.
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] The association between glyceraldehyde-derived advanced glycation end-roducts and colorectal cancer risk. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kong SY, Takeuchi M,他４６名（２/４８）
  • 雑誌名: Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 巻: ２４ ページ: １８５５－１８６３
  • DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-15-0422.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Assessment of the concentrations of total sugars and glucose in beverages that are Commonly Consumed in Japan. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi M, Takino J, Shirai H, Kawakami M, Furuno S, Kobayashi Y.
  • 雑誌名: Nutr. Food Technol 巻: １ ページ: ２
  • DOI: http://dx.doi.org/10.16966/nftoa.106
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Elevation of serum levels of advanced glycation end products in patients with non-B or non-C hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kan H, Yamagishi S, Ojima A, Fukami K, Ueda S, Takeuchi M, Hyogo H, Aikata H, Chayama K.
  • 雑誌名: J. Clin. Lab. Anal. 巻: ２９ ページ: ４８０－４８４
  • DOI: 10.1002/jcla.21797.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of toxic advanced glycation end-products-receptor axis in nonalcoholic steatohepatitis-related hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takino J, Nagamine K, Hori T, Sakasai-Sakai A, Takeuchi M.
  • 雑誌名: World J. Hepatol. 巻: ７ ページ: ２４５９－２４６９
  • DOI: 10.4254/wjh.v7.i23.2459.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Glyceraldehyde caused Alzheimer’s disease-like alterations in levels of diagnostic markers in SH-SY5Y cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koriyama Y, Furukawa A, Muramatsu M, Takino J, Takeuchi M.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: ５ ページ: １３３１３
  • DOI: 10.1038/srep13313.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Toxic AGEs (TAGE) theory in the pathogenesis of NAFLD and ALD. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi M, Sakasai-Sakai A, Takino J, Takata T, Ueda T, Tsutsumi M.
  • 雑誌名: Int. J. Diabetes Clin. Res. 巻: ２ ページ: ４
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serum levels of toxic AGEs (TAGE) may be a promising novel biomarker in development and progression of NASH. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi M, Sakasai-Sakai A, Takata T, Ueda T, Takino J, Tsutsumi M, Hyogo H, Yamagishi S.
  • 雑誌名: Med. Hypotheses 巻: ８４ ページ: ４９０－４９３
  • DOI: 10.1016/j.mehy.2015.02.002.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical and biochemical factors associated with area and metabolic activity in the visceral and subcutaneous adipose tissues by FDG-PET/CT. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tahara N, Yamagishi SI, Kodama N, Tahara A, Honda A, Nitta Y, Igata S, Matsui T, Takeuchi M, Kaida H, Kurata S, Abe T, Fukumoto Y.
  • 雑誌名: J. Clin. Endocrinol. Metab. 巻: １００ ページ: E739-E747
  • DOI: 10.1210/jc.2014-3896.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered serum glyceraldehyde-derived advanced glycation end product (AGE) and soluble AGE receptor levels indicate carbonyl stress in patients with schizophrenia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Ohnuma T, Takeuchi M, Katsuta N, Maeshima H, Takebayashi Y, Higa M, Nakamura T, Nishimon S, Sannohe T, Hotta Y, Hanzawa R, Higashiyama R, Shibata N, Gohda T, Suzuki Y, Yamagishi S, Tomino Y, Arai H.
  • 雑誌名: Neurosci. Lett. 巻: ５９３ ページ: ５１－５５
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.03.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 生活習慣病の発症・進展におけるToxic AGEs (TAGE) の関与：－新たな予防戦略－～食事性AGEsおよび糖毒性の真実～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 竹内正義、瀧野純一、逆井（坂井）亜紀子、高田尊信、上田忠司
  • 雑誌名: 金医大誌 巻: ４０ ページ: ９５－１０３
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 現代の食生活に潜む落とし穴～飲食物中AGEs及び糖毒性の真実～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 竹内正義、瀧野純一、古野理美、白井ひかり、河上美穂子、村松充、小林由佳
  • 雑誌名: 日本未病システム学会雑誌 巻: 21 ページ: 53-58
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 脂質異常患者に対する脂質低下療法がGlycer-AGEsにもたらす影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 廣正修一、竹内正義
  • 雑誌名: 診療と新薬 巻: 52 ページ: 513-519
  • 査読あり
• [雑誌論文] 不妊治療バイオマーカーとしてのToxic AGEs (TAGE) の有用性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 逆井（坂井）亜紀子、神野正雄、竹内正義
  • 雑誌名: 日本未病システム学会雑誌 巻: 21 ページ: 93-96
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 培養心筋細胞における細胞内TAGE生成／蓄積と心筋細胞障 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上田忠司、高田尊信、竹内正義
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-27 – 2016-03-29
• [学会発表] ヒト膵管癌培養細胞における細胞内TAGE蓄積と細胞障害関連蛋白質の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高田尊信、逆井（坂井）亜紀子、上田忠司、竹内正義
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-27 – 2016-03-29
• [学会発表] Glycer-AGEsによる神経細胞障害とアルツハイマー病バイオマーカー変化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 郡山恵樹、古川絢子、瀧野純一、竹内正義
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-27 – 2016-03-29
• [学会発表] NAFLDとALDの発症・進展におけるToxic AGEs (TAGE) の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 瀧野純一、長嶺憲太郎、堀隆光、堤幹宏、竹内正義
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-27 – 2016-03-29
• [学会発表] 糖化hnRNPMによる遺伝子発現変化の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長峰憲太郎、瀧野純一、永井真也、山根惇、平石勇、竹内正義、堀隆光
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-27 – 2016-03-29
• [学会発表] グリセルアルデヒド誘導糖化皮膚モデルにおける化合物皮膚透過性の評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 関田真理絵、横田真美、竹内正義、徳留嘉寛
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-27 – 2016-03-29
• [学会発表] Toxic AGEs はヒト真皮線維芽細胞のECM合成のバランスを崩す (2016)
  • 著者名/発表者名: 西川功征、水谷多恵子、岡野由利、竹内正義、正木仁
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-27 – 2016-03-29
• [学会発表] Glycer-AGE化タンパク質からのアルツハイマー病バイオマーカー探索変化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木啓太、古川絢子、竹内正義、郡山恵樹
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-27 – 2016-03-29
• [学会発表] NAFLDとALDの発症・進展におけるToxic AGEs (TAGE) の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹内正義、瀧野純一、堤幹宏
  • 学会等名: 第35回アルコール医学生物学研究会学術集会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル東京（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-01-22 – 2016-01-23
• [学会発表] The presence of glyceraldehyde-derived AGEs in the skin (2015)
  • 著者名/発表者名: Mami Yokota, Yuri Okano, Hitoshi Masaki, Masayoshi Takeuchi, Yoshihiro Tokudome
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会第40回年次学術大会・総会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山県岡山市）
  • 年月日: 2015-12-11 – 2015-12-13
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD) の診断マーカーの探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 長嶺憲太郎、瀧野純一、竹内正義、堀隆光
  • 学会等名: Biochemistry and Molecular Biology (BMB) 2015，第38回日本分子生物学会年会／第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] 抗糖化機能性食品 ヒシエキスによるART妊娠率の著しい改善：ART反復不成功の高齢不妊に対する終末糖化産物低下の重要性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 神野正雄、渡邊愛子、畠山尚久、合田友哉、日浦理絵、竹下祥子、上村知広、山田道生、竹内正義
  • 学会等名: 第33回日本受精着床学会総会・学術講演会
  • 発表場所: TFTホール（東京都江東区）
  • 年月日: 2015-11-26 – 2015-11-27
• [学会発表] 飲食物中AGEs及び糖毒性の真実～現代の食生活に潜む落とし穴～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 竹内正義、古野理美、白井ひかり、河上美穂子、村松充、小林由佳、山岸昌一、瀧野純一
  • 学会等名: 第22回日本未病システム学会総会学術総会
  • 発表場所: 北海道大学学術交流会館（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-10-11 – 2015-10-12
• [学会発表] 糖化を防いでアンチエイジング～現代の食習慣に潜むわな～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 竹内正義
  • 学会等名: Beautiful Life－第12章－～いきいきと輝いたセカンドライフを～ 奈良新聞社主催市民講演会 基調講演
  • 発表場所: 奈良県橿原文化会館（奈良県橿原市）
  • 年月日: 2015-09-19
  • 招待講演
• [学会発表] オンライン血液透析濾過の血清グリセルアルデヒド由来AGEs（TAGE）への効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中澤了一、清水洋一、大川智、齋藤佑司、柏原英彦、小野隆、松金隆夫、渋谷泰史、東仲宣、竹内正義
  • 学会等名: 第60回日本透析医学会学術集会・総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-06-26 – 2015-06-28
• [学会発表] 飲食物中AGEs及び糖毒性の真実～現代の食生活に潜む落とし穴～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 竹内正義、古野理美、白井ひかり、河上美穂子、村松充、小林由佳、山岸昌一、瀧野純一
  • 学会等名: 第15回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2015-05-29 – 2015-05-31
• [学会発表] The effect of predilution on-line haemodiafiltration on serum glyceraldehyde-derived advanced glycation end-products (Toxic AGEs: TAGE) in haemodialysis patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryoichi Nakazawa, Yoichi Shimizu, Satoshi Ohkawa, Yuji Saito, Hidehiko Kashiwabara, Mutsumi Ono, Takao Matsugane, Yasushi Shibuya, Nakanobu Azuma, Masayoshi Takeuchi
  • 学会等名: European Renal Association (ERA)-Europian Dialysis and transplant Association (EDTA) 2015
  • 発表場所: ExCeL London (London, United Kingdom)
  • 年月日: 2015-05-28 – 2015-05-31
  • 国際学会
• [学会発表] 飲食物中AGEs及び糖毒性の真実～新たな食事指導の概念～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 竹内正義、瀧野純一、古野理美、白井ひかり、河上美穂子、村松充、小林由佳、山岸昌一
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関グランドホテル（山口県下関市）
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [学会発表] アルコール性肝障害とNAFLDの病態に関与する終末糖化産物： AA-AGEsとGA-AGEsに関する検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福村敦、竹内正義、堤幹宏
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-22
• [備考] 金沢医科大学総合医学研究所・先端医療研究領域糖化制御研究分野HP
  • URL: http://mri-ages.kanazawa-med.labos.ac/one/
• [備考] YOUTUBE：一般向け動画サイト：「蛋白質糖化研究による加齢、生活習慣病と食生活」
  • URL: https://www.youtube.com/watch?v=elvc7eo3KJQ
• [産業財産権] カスパーゼ－３の異常高分子化を抑制または抑止する物質のスクリーニング法 (2015)
  • 発明者名: 逆井亜紀子、竹内正義
  • 権利者名: 学校法人金沢医科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2015-189096
  • 出願年月日: 2015-09-28