| 研究実績の概要 |
人工赤血球(ヘモグロビン-ベシクル, Hb-V)は、酸素を結合する蛋白質Hb約3万個を脂質膜で包んだ小球粒子であり、赤血球と同等の酸素運搬効果と安全性を有する。metHb還元酵素系を排除したHb-VはHbの自動酸化のため、機能寿命に限界があることが課題であった。これまでに様々な非酵素的還元系の構築を試みたが実用的な効果を得ていなかった。ところが、Phenothiazine系色素(メチレンブルー: MB+)の投与によって、Hb-V中のmetHbが速やかに還元されることが明らかになった。そこでその作用経路を検討し、次のように推定できた。血管内投与したMB+は、赤血球膜を透過して赤血球内に存在するNAD(P)Hによって還元され、leukomethyleneblue (MBH)に還元される。酸化された NAD+は、解糖系のGAPDHによってNADHに繰り返し還元される。またNADP+は、G6PDH, 6PDGHによってNADPHに繰り返し還元される。MBHは脂溶性を増しており、容易に赤血球膜を透過し、水相に移行し、Hb-Vと接触して脂質膜を透過し、Hb-V内のmetHbに電子を伝達する。酸化体となったMB+は再度、水相に移行し、赤血球に取り込まれ、同様の反応が繰り返し生起するものと考えられる。赤血球にグルコースが供給され、赤血球内の解糖系が温存される限り、解糖系から産生される電子エネルギーは無尽蔵である。この電子エネルギーを使用することで、血管内投与した人工赤血球Hb-VのmetHbを還元して機能寿命を大幅に延長できることが明らかになった。また、MB+以外にも、dimethyl methylene blue (DMB)と、toluidine blue (TDB)がMBと同等の還元効果を示した。MB+と比較して、DMBとTDBはNAD(P)Hにより速やかに還元されるものの、酸素による再酸化速度が遅いことが特徴であった。今後、更に効率の高い電子伝達物質が見つかる可能性がある。
|
