| 研究課題/領域番号 |
25282214
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
中川 嘉 筑波大学, 医学医療系, 講師 (80361351)
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| 研究分担者 |
島野 仁 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20251241)
松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70400679)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 脂質代謝 / 生活習慣病 / 糖尿病 |
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| 研究概要 |
。CREBHは肝臓、小腸のみに発現する転写因子であり、栄養飢餓時にその発現が上昇する。現在までに糖新生系遺伝子(PEPCK, G6Pase)の発現を上昇させ、血糖値を上昇させるという報告がある。しかしながら、我々の解析では糖新生系遺伝子の発現を上昇させるが、生活習慣病を改善するホルモンであるFGF21の発現を上昇させることを見出している。アデノウイルスを用いCREBHをマウス肝臓で過剰発現させた際に肝臓でのFGF21発現、血中FGF21濃度の上昇に伴う血糖値、血中インスリン値、体重の減少が観察された。さらに、我々はCREBHが主に肝臓に過剰発現するマウス(CREBH Tgマウス)を作製した。アデノウイルスによる一過性の発現上昇とともにトランスジェニックマウスを用いた慢性的な発現上昇による効果の解析が必要と考えた。このマウスに高脂肪高ショ糖食を摂取させ、食事性の肥満に対する影響を検討した。結果、CREBH Tgマウスは正常マウスに比べ、食事性誘導性の血糖値、血中インスリンの増加を抑制するとともに、体重の増加も抑制した。この結果は肝臓においてCREBHが脂肪酸燃焼に関わる遺伝子の発現を制御する転写因子PPARaの発現と、生活習慣病全般を改善するホルモンであるFGF21の発現を直接的に上昇させることにあることを見出した(論文投稿中)。さらに、CREBHノックアウトマウスと動脈硬化モデルマウスLDLRノックアウトマウスとを掛け合わせたところ、著しい血中脂質の上昇が見られている。肝臓におけるトリグリセライド合成と、腸での食事からの脂質吸収の増加が関係するデータを得ている。そのため、CREBHは肝臓、腸において栄養代謝に大きく寄与することが推察されている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
CREBHによる糖尿病、肥満に対する効果については現在、論文を投稿している。
さらに、CREBHが欠損した際に動脈硬化が増悪化し、逆にCREBH過剰発現で動脈硬化が抑制される結果を得ており、現在、論文作成中にある。
CREBHは絶食時に機能するが、絶食時の栄養源であるケトン体の合成酵素の発現をCREBHは調節する。そのメカニズムについて解析が進んでおり、これも論文を作製している段階である。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後、さらに動脈硬化への影響を肝臓―小腸の連関の視点から解析を行っていく予定である。また、CREBHは他の転写因子と相互作用し遺伝子発現を制御する結果を得ている。すでにPPARaとの相互作用によるFGF21の発現を明らかにしている。今後はCREBHによるコレステロール代謝への影響はLXR、脂質代謝ではSREBPとの関連を解析していく。
CEBH-FGF21による生活習慣病への影響を検討するため、FGF21ノックアウトマウスを用いCREBHとFGF21の作用の相違点を明らかにしていく。
また、CREBHの直接的な標的遺伝子の同定のため、ChIP-seq、代謝産物の変化ではメタボローム解析を行い、CREBHによる変化をさらに理解していく。
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