リソソーム蓄積を標的としたSCA6の治療法開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25282241
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 渡瀬 啓 東京医科歯科大学, 学内共同利用施設等, 准教授 (30376800)
• 研究分担者: 水澤 英洋 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, その他 (30144091)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 脊髄小脳変性症 / リソソーム / 神経変性 / プルキンエ細胞 / ノックインマウス / 神経炎症

研究実績の概要

1) リソソーム生合成経路の活性化によるSca6 KIマウス病態の改善を試みた。恒常的活性化変異をマウスTfeb遺伝子に有するmTfebS269AノックインマウスとSca6 MPI-118Qノックインマウスとの交配によって得られた２重変異マウスにおいて、生後７週齢でロータロッド解析を行ったところ、２重変異マウスではコントロールと比較して、有意に運動症状の改善が認められた。しかし病理学的には残存小脳プルキンエ細胞数には明らかな改善は認められなかった。これらの結果はS269A変異はfunctionalには協調運動障害を改善するものの、その神経変性改善効果は軽度或いはほとんどないことを示しており、今後運動障害改善効果のメカニズムについてさらなる詳細な検討が必要と考えられた。
2)前年度までの検討により、M1型ミクログリア優位の神経炎症を遺伝学的に抑制することによりSca6 KIマウスでみられる神経変性の初期病態を改善できることがあきらかになった。そこで次にCSF-1R阻害剤(PLX----)を生後３週齢からSca6 KIマウスに投与して、小脳ミクログリオーシス全般の抑制を試み、病態を改善できるかどうかの検討を行った。その結果、投与群では小脳でのミクログリオーシスが著明に抑制されたが、プルキンエ細胞の脱落の程度や運動機能障害には明らかな効果は認められなかった。これらの結果から、SCA6初期病態の改善にはミクログリアのablationは有効ではなく、活性化スペクトラムを制御できる薬剤を開発する必要があることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] RpA1 ameliorates symptoms of mutant Ataxin-1 knock-in mice and enhances DNA damage repair. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi, J., Kondo, K., Fujita, K., Chen, X., Homma, H., Sudo, T., Mao, Y., Watase, K., Tanaka, T., Tagawa, K., Tamura, T., Muramatsu, S-I. and Okazawa, H.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 25 ページ: 4432-4447
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired striatal dopamine release in homozygous Vps35 D620N knock-in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hebisawa, A., Aizawa, H., Cui, W., Fujita, Y., Hashimoto, K., Ajioka, I., Mizusawa, H., Yokota, T. and Watase K.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 25 ページ: 4507-4517
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw27
  • 査読あり
• [学会発表] SCA6病態におけるミクログリア炎症性応答 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡瀬啓
  • 学会等名: 第57回日本神経学会総会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-05-20
  • 招待講演