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2015 年度 実績報告書

新規遺伝子発現制御を目指したDNA疎水空間における部位特異的修飾法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 25288073
研究機関東北大学

研究代表者

永次 史  東北大学, 多元物質科学研究所, 教授 (90208025)

研究分担者 山田 研  東北大学, 多元物質科学研究所, 助教 (70736074)
研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
キーワードアルキル化反応 / 塩基欠損部位 / 核酸高次構造 / 疎水空間 / クリックケミストリー / 蛍光標識
研究実績の概要

遺伝子に対する化学反応は、アルキル化剤などの低分子が遺伝子に反応し変異を誘導することが古くから研究されており、癌などの病気の原因になることが知られている。一方で遺伝子に対するアルキル化反応は、抗ガン剤のメカニズムとしても知られており、シスプラチンなどが臨床応用されているが、標的遺伝子に対する選択性がないことが問題とされている。遺伝子に対して選択的にアルキル化する方法論の開発は、副作用のない抗ガン剤になる可能性を持つ。本申請研究では、標的遺伝子に1塩基欠失部位を持つオリゴを加えることで形成される疎水性空間において部位特異的にアルキル化する低分子プローブの開発を目指した。これらのプローブの開発は選択的な新規遺伝子発現制御の方法論として展開できると期待される。
今年度はまず標的1本鎖DNAに対してAP-サイトを持つオリゴDNAを用いて配列選択的に疎水空間を形成させ、その部位における特異的化学修飾法の開発を検討した。その方法論として、AP-サイトの相補的な位置にある塩基に対して水素結合形成により活性化され選択的にアルキル化反応するプローブを設計した。昨年度までの検討において2-amino-6-vinylpurineとヘキストをコンジュゲートしたプローブが塩基欠損部位の向かいのチミンに対して選択的に反応することがわかっていた。そこで、本年度はさらにこのアルキル化プローブの機能拡大をめざし、7位の窒素を炭素で置換し、アルキンを導入したデアザ体とヘキストをコンジュゲートしたプローブを合成し、その反応性を評価した。その結果、塩基欠損部位の向かいのチミンに対して選択性が非常に高いこと及び1本鎖に対してほとんど反応しないことを明らかにした。さらにDNAに対して反応させたのち、アルキンに対するクリック反応により、蛍光基を導入することにも成功した。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (26件)

すべて 2016 2015 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (21件) (うち国際学会 6件、 招待講演 3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Crosslinking reactions of 4-amino-6-oxo-2-vinylpyrimidine with guanine derivatives and structural analysis of the adducts2015

    • 著者名/発表者名
      S.Kusano, S. Ishiyama,Sik Lok Lam, T. Mashima, M. Katahira, K. Miyamoto, M. Aida, F. Nagatsugi, , .
    • 雑誌名

      Nucl.Acids Res

      巻: 43 ページ: 7717-7730

    • DOI

      10.1093/nar/gkv797

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] A New Strategy for Site-Specific Alkylation of DNA using Oligonucleotides Containing an Abasic site and Alkylating Probes2015

    • 著者名/発表者名
      N. Sato, G. Tsuji, Y. Sasaki, A. Usami, T. Moki, K. Onizuka, K. Yamada and F. Nagatsugi
    • 雑誌名

      Chem.Commun

      巻: 51 ページ: 14885-14888

    • DOI

      10.1039/c5cc03915k

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Stabilization of the i-motif structure by the intra-strand cross-link formation.2015

    • 著者名/発表者名
      K. Kikuta, H. Piao, J. Brazier, ,Y. Taniguchi, K.Onizuka, F. Nagatsugi, S. Sasaki
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem. Lett.

      巻: 25 ページ: 3307-3310

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2015.05.064

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of Peptide Nucleic Acids Containing a Crosslinking Agent and Evaluation of Their Reactivities2015

    • 著者名/発表者名
      T. Akisawa, Y. Ishizawa, F. Nagatsugi
    • 雑誌名

      Molecules

      巻: 20 ページ: 4708-4719

    • DOI

      10.3390/molecules20034708

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] 核酸を標的とした擬ロタキサン形成オリゴ核酸の構造最適化2016

    • 著者名/発表者名
      鬼塚和光、宮下卓也、雨宮拓哉、永次 史
    • 学会等名
      日本薬学会136年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜、神奈川
    • 年月日
      2016-03-26 – 2016-03-29
  • [学会発表] 架橋2重鎖を用いた酵素的DNA伸長反応の阻害2016

    • 著者名/発表者名
      山田 研、永次 史
    • 学会等名
      日本化学会第96春季年会
    • 発表場所
      同志社大学、京都
    • 年月日
      2016-03-24 – 2016-03-27
  • [学会発表] 核酸結合性蛋白質を標的とした新規架橋反応性核酸誘導体の合成2016

    • 著者名/発表者名
      小平健太、石山 翔午、山田 研、永次 史、
    • 学会等名
      日本化学会第96春季年会
    • 発表場所
      同志社大学、京都
    • 年月日
      2016-03-24 – 2016-03-27
  • [学会発表] U-Uミスマッチ構造を選択的に化学修飾する小分子プローブの開発2016

    • 著者名/発表者名
      宇佐美 彬、小林倫仁、佐藤憲大、鬼塚和光、永次 史
    • 学会等名
      日本化学会第96春季年会
    • 発表場所
      同志社大学、京都
    • 年月日
      2016-03-24 – 2016-03-27
  • [学会発表] Development of the New Probes for the Selective Chemical Modification to Higher Ordered Structured Nucleic Acids2016

    • 著者名/発表者名
      Fumi Nagatsugi
    • 学会等名
      Asian Chemical Biology Initiative 2016
    • 発表場所
      Jakarta, Indonesia
    • 年月日
      2016-01-30 – 2016-02-01
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 架橋反応性塩基を持つ擬相補的PNAの合成と2本鎖DNAに対する反応性評価2015

    • 著者名/発表者名
      永次 史,秋澤拓也
    • 学会等名
      第1回日本核酸医薬学会年会
    • 発表場所
      京都テルサ、京都
    • 年月日
      2015-11-30 – 2015-12-02
  • [学会発表] Development of the crosslinking reactions to RNA for application in cells2015

    • 著者名/発表者名
      Fumi Nagatsugi
    • 学会等名
      Pharmaceutical Science Symposium
    • 発表場所
      Sakura Hall, Sendai, Japan
    • 年月日
      2015-10-16 – 2015-10-17
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 核酸結合性タンパク質との架橋反応を目指したビニルトリアジン誘導体の合成2015

    • 著者名/発表者名
      小平健太、石山翔午、山田研、 鬼塚和光、永次史、2015/10/14-16
    • 学会等名
      第4回CSJ化学フェスタ2015
    • 発表場所
      タワーホール船堀、東京
    • 年月日
      2015-10-14 – 2015-10-16
  • [学会発表] Development of the selective crosslinking reactions to 8-oxoguanine2015

    • 著者名/発表者名
      Fumi Nagatsugi, Shuhei Kusano, Shogo Ishiyama, Sik Lok Lam, Tsukasa Mashima, Masato Katahira, Fumi Nagatsugi
    • 学会等名
      The 42th International Symposium on Nucleic Acids Chemistry
    • 発表場所
      Egret Himeji, Himeji Japan
    • 年月日
      2015-09-23 – 2015-09-25
    • 国際学会
  • [学会発表] 効率的遺伝子発現制御を目指した選択的化学反応の開発2015

    • 著者名/発表者名
      永次 史
    • 学会等名
      第32回有機合成セミナ
    • 発表場所
      ウェルシティ湯河原、湯河原、神奈川県
    • 年月日
      2015-09-15 – 2015-09-17
    • 招待講演
  • [学会発表] DNA高次構造選択的にアルキル化する小分子の開発2015

    • 著者名/発表者名
      佐々木欣宏、佐藤憲大、辻厳一郎、山田 研、永次 史、佐藤 憲大、辻 厳一郎、茂木 琢真、鬼塚 和光、永次 史、
    • 学会等名
      第9回バイオ関連化学シンポジウム
    • 発表場所
      熊本大学工学部 熊本
    • 年月日
      2015-09-10 – 2015-09-12
  • [学会発表] RNAを高次構造選択的に化学修飾する小分子プローブの開発2015

    • 著者名/発表者名
      宇佐美 彬、佐藤憲大、鬼塚和光、永次 史、
    • 学会等名
      第9回バイオ関連化学シンポジウム
    • 発表場所
      熊本大学工学部 熊本
    • 年月日
      2015-09-10 – 2015-09-12
  • [学会発表] 核酸結合性蛋白質との反応を目指したビニルトリアジンを有する核酸誘導体の開発2015

    • 著者名/発表者名
      山田 研、石山 翔午、鬼塚 和光、永次 史
    • 学会等名
      第9回バイオ関連化学シンポジウム
    • 発表場所
      熊本大学工学部 熊本
    • 年月日
      2015-09-10 – 2015-09-12
  • [学会発表] Synthesis and Evaluation of the Reactivity of 7-Deaza-6-vinylguanosine Derivatives, Tohoku University Campus Asia Program Summer Schoo2015

    • 著者名/発表者名
      Yusuke Abe, Ken Yamada, Yuta Ida, and Fumi Nagatsugi
    • 学会等名
      Tohoku University Campus Asia Program Summer School
    • 発表場所
      Tohoku university, Sendai, Japan
    • 年月日
      2015-08-28 – 2015-08-30
    • 国際学会
  • [学会発表] Synthesis of vinyltriazine derivatives aiming at alkylation to U‒U mismatch structure in RNA2015

    • 著者名/発表者名
      Tomohito Kobayashi, Kazumitsu Onizuka, Fumi Nagatsugi
    • 学会等名
      Tohoku University Campus Asia Program Summer School
    • 発表場所
      Tohoku university, Sendai, Japan
    • 年月日
      2015-08-28 – 2015-08-30
    • 国際学会
  • [学会発表] Development of small molecular probes for selective alkylation of the higher-order structure of nucleic acids2015

    • 著者名/発表者名
      Yoshihiro Sasaki, Norihiro Sato, Genichiro Tsuji, Ken Yamada, Fumi Nagatsugi,
    • 学会等名
      Tohoku University Campus Asia Program Summer School
    • 発表場所
      Tohoku university,Sendai, Japan
    • 年月日
      2015-08-28 – 2015-08-30
    • 国際学会
  • [学会発表] RNAのミスマッチ構造選択的にアルキル化する分子の開発2015

    • 著者名/発表者名
      小林倫仁、鬼塚和光、永次 史2015/6/10-12
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会 第11回年会
    • 発表場所
      東北大学川内萩ホール、仙台
    • 年月日
      2015-06-10 – 2015-06-12
  • [学会発表] 核酸結合性蛋白質との架橋反応を目指したビニルトリアジン誘導体の開発2015

    • 著者名/発表者名
      山田 研、石山 翔午、鬼塚和光、永次 史
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会 第11回年会
    • 発表場所
      東北大学川内萩ホール、仙台
    • 年月日
      2015-06-10 – 2015-06-12
  • [学会発表] 遺伝子の発現を効率よく制御可能な架橋反応性ペプチド核酸(PNA)の開発2015

    • 著者名/発表者名
      秋澤 拓也、永次 史、
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会 第11回年会
    • 発表場所
      東北大学川内萩ホール、仙台
    • 年月日
      2015-06-10 – 2015-06-12
  • [学会発表] 核酸高次構造における選択的アルキル化反応の開発2015

    • 著者名/発表者名
      永次 史、佐藤憲大、佐々木欣宏、辻厳一郎、小林倫仁、山田 研、鬼塚和光、
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会 第11回年会
    • 発表場所
      東北大学川内萩ホール、仙台
    • 年月日
      2015-06-10 – 2015-06-12
  • [学会発表] 架橋反応性ペプチド核酸(PNA)を用いた遺伝子発現制御法の開発2015

    • 著者名/発表者名
      秋澤 拓也、永次 史
    • 学会等名
      第26回万有シンポジウム
    • 発表場所
      仙台国際センター、仙台市
    • 年月日
      2015-06-10 – 2015-06-12
  • [備考]

    • URL

      http://www.tagen.tohoku.ac.jp/labo/nagatsugi/index.html

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公開日: 2017-01-06  

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