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2014 年度 実績報告書

筋ジストロフィー治療薬を目指した新規人工核酸の合成

研究課題

研究課題/領域番号 25288074
研究機関東京工業大学

研究代表者

関根 光雄  東京工業大学, 生命理工学研究科, 教授 (40111679)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
キーワード2'-O-修飾RNA / 人工核酸 / 筋ジストロフィー / エキソンスキッピング / 2'-O-MCE-RNA / 2-チオウラシル / 2ーチオチミン / 核酸医薬
研究実績の概要

本年度では、鎖中のヌクレオシドをすべて2'-O-MCE基が導入されたホスホロチオエート型の30量体の合成を検討した。その結果、GMPの基準を満たす高純度の目的物を得ることができた。これを用いて、国立精神神経センターの武田伸一研究室と共同研究で実際に筋ジストロフィー病のモデルマウスであるMDX52を使ってそのエキソンスキッピング活性について調べたところ、従来開発された臨床試験で検討中の2'-O-Me-RNAやモルホリノ核酸よりも極めて高い活性をもつことがわかった。この研究成果は今後の筋ジストロフィー治療にとっても重要なものである。さらに、2-チオウラシル塩基の代わりに2-チオチミン塩基を導入したものの方が、エキソンスキッピング活性がかなり向上することも見いだした。この研究成果をもとに、次の研究の展開として、糖部やリン酸部だけでなく、塩基部もさらに修飾することによって、エキソンスキッピング活性が向上することを期待して、2-チオウラシル塩基にさらに5位にプロパルギル基を導入した2’-O-メチルRNAのオリゴマーを合成した。この修飾塩基を含むオリゴマーはプロパルギル基を持たないものに比べて極めて高い標的相補鎖RNA に対して強い結合能をもつことがわかった、今後は、これらの知見を活用して、このような多重修飾したウラシル塩基を導入した2’-O-MCE-RNAのホスホロチオエート体の合成を行う予定である。
本研究の結果、我々は、極めて有望な新しい筋ジストロフィー治療薬として、ウリジン塩基の代わりに2-チオウラシル塩基を導入したホスホロチオエート型の2'-O-MCE-RNA30量体を開発することに成功した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (7件) (うち招待講演 7件)

  • [雑誌論文] Development of New Methods for Synthesis of Artificial Nucleic Acids having Various Functional Groups2014

    • 著者名/発表者名
      Ohkubo, Akihiro; Seio, Kohji; Sekine, Mitsuo
    • 雑誌名

      JOURNAL OF SYNTHETIC ORGANIC CHEMISTRY JAPAN

      巻: 72 ページ: 899-909

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis and properties of oligonucleotides modified with 2 '-O-(2-carboxyethyl)nucleotides and their carbamoyl derivatives2014

    • 著者名/発表者名
      Yamada, T.; Masaki, Y.; Okaniwa, N.; Kanamori, T. Ohkubo, A.; Tsunoda, H.; Seio, K.; Sekine, M.
    • 雑誌名

      ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY

      巻: 12 ページ: 6457-6464

    • DOI

      10.1039/c4ob01260g

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Properties of 5- and/or 2-modified 2 '-O-cyanoethyl uridine residue: 2 '-O-cyanoethyl-5-propynyl-2-thiouridine as an efficient duplex stabilizing component2014

    • 著者名/発表者名
      Masaki, Y.; Miyasaka, R.; Hirai, K.; kanamori, T.; Tsunoda, H.; Ohkubo, A.; Seio, K.; Sekine, M.
    • 雑誌名

      ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY

      巻: 12 ページ: 1157-1162

    • DOI

      10.1039/c3ob41983e

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] 遺伝子制御機能をもつ人工核酸の合成研究2015

    • 著者名/発表者名
      関根光雄
    • 学会等名
      日本化学会第95春季年会
    • 発表場所
      日本大学理工学部  船橋キャンパス/薬学部
    • 年月日
      2015-03-29
    • 招待講演
  • [学会発表] 核酸医薬を指向した修飾オリゴヌクレオチドの創成2015

    • 著者名/発表者名
      関根光雄
    • 学会等名
      日本薬学会第135年会
    • 発表場所
      神戸学院大学
    • 年月日
      2015-03-28
    • 招待講演
  • [学会発表] Studies on modified oligonucleotides capable of precise recognition and strong binding affinity for target nucleic acids2014

    • 著者名/発表者名
      Mitsuo Sekine
    • 学会等名
      The 41th International Symposium on Nucleic Acid Chemistry
    • 発表場所
      Kitakyushu International Conference Center
    • 年月日
      2014-11-05 – 2014-11-07
    • 招待講演
  • [学会発表] Sutudies of Modified Oligonucleotides Directed toward Nucleic Acid Drugs2014

    • 著者名/発表者名
      Mitsuo Sekine
    • 学会等名
      Mini-Symposium on Frontiers of Nucleic Acid Therapeutics
    • 発表場所
      Lodz, Poland
    • 年月日
      2014-09-01
    • 招待講演
  • [学会発表] New Approach to the Synthesis of Modified Oligonucleotides. Contemporary Snapshot of Nucleic Acids Mini-symposium Dedicated to honour Professor Collin B. Reese for his contributions in the area of nucleic acids research2014

    • 著者名/発表者名
      Mitsuo Sekine
    • 学会等名
      Contemporary Snapshot of Nucleic Acids Mini-symposium Dedicated to honour Professor Collin B. Reese for his contributions in the area of nucleic acids research
    • 発表場所
      Polish Academy of Sciences, Poznan, Poland
    • 年月日
      2014-08-24
    • 招待講演
  • [学会発表] Design and synthesis of fluorescent nucleosides for the development of oligonucleotides capable of emitting fluorescence upon formation of nucleic acid structures2014

    • 著者名/発表者名
      Mitsuo Sekine
    • 学会等名
      FB3 Fluorescent Biomolecules and Their Building Blocks-Design and Applications
    • 発表場所
      UC San Diego, USA
    • 年月日
      2014-08-06 – 2014-08-09
    • 招待講演
  • [学会発表] Synthesis and Properties of Base or Sugar Modified RNA Derivatives2014

    • 著者名/発表者名
      Mitsuo Sekine
    • 学会等名
      XVIth Symposium on Chemistry of Nucleic Acid Components SCNAC 2014
    • 発表場所
      Cesky Krumlov, Czech Republic
    • 年月日
      2014-06-08 – 2014-06-12
    • 招待講演

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公開日: 2016-06-01  

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