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2014 年度 実績報告書

慢性疼痛発症・維持機構としての脊髄グリア・血管・ニューロン相互連関の分子基盤

研究課題

研究課題/領域番号 25290016
研究機関兵庫医科大学

研究代表者

野口 光一  兵庫医科大学, 医学部, 教授 (10212127)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
キーワード神経障害性疼痛 / グリア / 脂質メディエーター / ニューロン
研究実績の概要

慢性疼痛、特に神経障害性疼痛モデルの脊髄グリア細胞、血管内皮及びニューロンにおいて、1)障害を受けた末梢神経の脊髄終末部の血管内皮における各種プロスタノイドの各合成酵素の発現動態を詳細に検討する。2)ATP受容体P2Y12,13受容体の細胞内シグナル伝達系の解明、特に低分子G蛋白であるRhoの活性化を中心にその活性化動態を検討する。以上の2点につき、実験を中心的に進め、以下の成果の発表や、途中経過の結果が得られている。
1.昨年、GLIAに発表したCOX-1/PGD2系の合成酵素の脊髄ニューロンでの発現と神経障害性疼痛との関連に引き続き、COX-2とその下流の酵素発現と神経障害性疼痛の関連を精査している。その結果、ラットの末梢神経障害後に、脊髄内血管内皮においてCOX-2及びPGI2の合成酵素であるPGI2 synthaseの発現増加が観察された。また、PGI2の受容体が脊髄ニューロンにおいて発現していることを確認出来た。内皮細胞での発現増加を介在する分子として、脊髄マイクログリアで増加するTNFαが有力候補として見つかり、TNFα投与により末梢神経障害後で生じる種々の現象を再現することが出来た。現在、最終的な論文作成のための詰めの実験を施行中で、近々投稿予定である。
2.末梢神経障害後のマイクログリアにおけるP2Y12/13の下流のシグナルについて精査した。特に細胞外ATPや末梢神経障害がP2Y12/13やROCK (Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase)を介して、p38MAPKを活性化するか否かについて検討した。その結果、ROCK阻害剤はp38の活性化のみならず、2Me-SADP投与による痛覚過敏や脊髄マイクログリアの活性化を抑制することがわかった。興味深いことに、ROCK阻害剤は、末梢神経後のマイクログリアの増加を抑制することは出来なかった。以上の結果は他の結果と合わせて、外国一流雑誌であるGLIAに発表した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本プロジェクトにより、COX-1の発現及びPGD2の発現を脊髄マイクログリアで証明し、難治性疼痛のメカニズムに関与していることを、昨年国際一流紙のGLIAに発表することが出来た。また現在進行中のプロジェクトも、COX-2発現とPGI2合成酵素の発現を、脊髄血管内皮で証明することが出来ており、脊髄グリア細胞と血管内皮及び脊髄ニューロンの3者間の相互関係を示すデータが揃いつつある。最終の実験を施行中であって投稿直前まで進捗しており、今年度中に発表できるように最大限の努力をする予定である。以上の状況により、おおむね順調に進展していると判断できる。

今後の研究の推進方策

最大の問題点は、現在投稿予定の成果の一部が、過去の他施設から発表されているデータと一致しない点である。特にその論文が世界的な超一流紙であるため、我々の成果を納得してもらうためには相当の苦労が予想される。
繰り返し実験や複数の裏付け実験等を精密に繰り返して、論文を作成する予定である。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 謝辞記載あり 5件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Peripherally increased artemin is a key regulator of TRPA1/V1 expression in primary afferent neurons.2015

    • 著者名/発表者名
      Yasuko Ikeda-Miyagawa, Kimiko Kobayashi, Hiroki Yamanaka, Masamichi Okubo, Shenglan Wang, Yi Dai, Hideshi Yagi, Munetaka Hirose, Koichi Noguchi
    • 雑誌名

      Mol Pain

      巻: 11 ページ: 8

    • DOI

      10.1186/s12990-015-0004-7.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] De novo expression of Nav1.7 in injured putative proprioceptive afferents: Multiple tetrodotoxin sensitive sodium channels are retained in the dorsal root after spinal nerve ligation.2015

    • 著者名/発表者名
      Tetsuo Fukuoka, Kan Miyoshi, Koichi Noguchi
    • 雑誌名

      Neuroscience

      巻: 284 ページ: 693-706

    • DOI

      10.1016/j.neuroscience.2014.10.027

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] RhoA/ROCK pathway mediates p38 MAPK activation and morphological changes downstream of P2Y12/13 receptors in spinal microglia in neuropathic pain.2015

    • 著者名/発表者名
      Tatsumi E, Yamanaka H, Kobayashi K, Yagi H, Sakagami M, Noguchi K.
    • 雑誌名

      Glia

      巻: 63 ページ: 216-28

    • DOI

      10.1002/glia.22745

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Filamin A-interacting protein (FILIP) is a region-specific modulator of myosin 2b and controls spine morphology and NMDA receptor accumulation.2014

    • 著者名/発表者名
      Yagi H, Nagano T, Xie MJ, Ikeda H, Kuroda K, Komada M, Iguchi T, Tariqur RM, Morikubo S, Noguchi K, Murase K, Okabe M, Sato M.
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 4 ページ: 6353

    • DOI

      10.1038/srep06353.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Xilei san ameliorates experimental colitis in rats by selectively degrading proinflammatory mediators and promoting mucosal repair.2014

    • 著者名/発表者名
      Hao Y, Nagase K, Hori K, Wang S, Kogure Y, Fukunaga K, Kashiwamura S, Yamamoto S, Nakamura S, Li J, Miwa H, Noguchi K, Dai Y.
    • 雑誌名

      Evid Based Complement Alternat Med

      巻: 2014 ページ: 569587

    • DOI

      10.1155/2014/569587

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Glial TNF alpha induces COX-2 expression and PGI2 synthesis in the spinal endothelial cells in neuropathic pain2014

    • 著者名/発表者名
      K.Kanda, Kobayashi K, Yamanaka H, Noguchi K.
    • 学会等名
      15th World Congress on Pain
    • 発表場所
      Buenos Aires, Argentine
    • 年月日
      2014-10-09 – 2014-10-09
  • [学会発表] FILIPとシャペロン分子によるシナプス形態調節2014

    • 著者名/発表者名
      八木秀司, 佐藤 真, 野口光一.
    • 学会等名
      第37回日本神経科学大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2014-09-13 – 2014-09-13
  • [学会発表] 脊髄損傷モデルにおけるカルシウムチャネルα2δ-1サブユニットの発現2014

    • 著者名/発表者名
      楠山一樹, 橘 俊哉, 山中博樹, 吉矢晋一, 野口光一.
    • 学会等名
      第37回日本神経科学大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2014-09-11 – 2014-09-11
  • [学会発表] 末梢神経損傷により誘導される脊髄Cox2/PGIS発言へのTNF alpha の関与2014

    • 著者名/発表者名
      小林希実子, 神田浩里, 山中博樹, 野口光一.
    • 学会等名
      第36回日本疼痛学会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2014-06-20 – 2014-06-20
  • [学会発表] 神経障害性疼痛の最近の知見を考察する2014

    • 著者名/発表者名
      野口光一.
    • 学会等名
      第36回日本疼痛学会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2014-06-20 – 2014-06-20
  • [学会発表] 痛みの分子メカニズム2014

    • 著者名/発表者名
      野口光一.
    • 学会等名
      第24回中国・四国ペインクリニック学会
    • 発表場所
      高松
    • 年月日
      2014-05-10 – 2014-05-10
    • 招待講演

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公開日: 2016-06-01  

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