肝癌幹細胞維持および悪性化に関わるシグナル分子の解析

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25290045
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 前田 愼 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40415956)
• 研究分担者: 芝田 渉 横浜市立大学, 先端医科学研究センター, 准教授 (00435819) ; 大塚 基之 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90518945)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 肝癌 / 幹細胞 / 脂肪肝

研究実績の概要

（背景）NAFLDにおける肝発癌機序はいまだ不明であり，その解明として適切な動物モデルの構築が望まれる．（方法）癌遺伝子の変異型kras発現させたalb-cre/LSL-KrasG12D，細胆管および幹細胞増生を伴う胆管炎を自然発症する肝臓特異的e-カドヘリンノックアウトマウス（alb-cre/CDH1f/f）および双方を交配させた肝臓癌を自然発症するalb-cre/LSL-KrasG12D/CDH1f/fを用いて，NAFLDモデルに準じて高脂肪食を摂取させた．炎症および腫瘍の発生について臨床病理学的検討を行なった．（結果）胆管炎を自然発症するalb-cre/CDH1f/fに7か月間高脂肪食を投与したマウスでは，体重はコントロールのalb-cre/CDH1+/+と同様に増加した一方で，通常食投与マウスと比較して胆管炎の程度は著しく増悪し，細胆管増生，胆管周囲の線維化，およびCD44陽性の幹細胞様が有意に増加した．さらに，肝胆道系酵素も上昇していたが，明らかな癌の発生は観察されなかった．通常食投与において，alb-cre/LSL-KrasG12Dは9か月程度で，alb-cre/LSL-KrasG12D/CDH1f/fは7か月程度で肝細胞癌を中心とした腫瘍が発生するが，これらのマウスに高脂肪食を投与したところ，3か月で全マウスに腫瘍が発生した．alb-cre/LSL-KrasG12Dでは肉眼的に2-10個程度の腫瘍が発生し，肝細胞癌がほとんど占めたが，alb-cre/LSL-KrasG12D/CDH1f/fでは肝臓全体に無数の腫瘍が発生し，胆管成分の混在した肝細胞癌や胆管癌を多く認めた．脂肪食投与群では通常食投与群と比較して，炎症性サイトカインであるTNFα，IL-6の増加およびその上流の重要なシグナル因子であるNF-κBの活性化を認めた．さらに，脂肪食投与によって活性化され，腫瘍形成に重要な因子であるHSF1の増加が脂肪肝部および腫瘍部において観察された．（結論）高脂肪食負荷は炎症を悪化させ，幹細胞増加を促し，肝細胞癌，胆管細胞癌の強力なプロモーターとなることが明らかとなった．

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A novel mouse model of intrahepatic cholangiocarcinoma induced by liver-specific Kras activation and Pten deletion. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikenoue T, Terakado Y, Nakagawa H, Hikiba Y, Fujii T, Matsubara D, Noguchi R, Zhu C, Yamamoto K, Kudo Y, Asaoka Y, Yamaguchi K, Ijichi H, Tateishi K, Fukushima N, Maeda S, Koike K, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: 23899
  • DOI: 10.1007/s10396-015-0685-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intestine-specific homeobox (ISX) induces intestinal metaplasia and cell proliferation to contribute to gastric carcinogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sue S, Shibata W, Kameta E, Sato T, Ishii Y, Kaneko H, Miwa H, Sasaki T, Tamura T, Kondo M, Maeda S.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: Epub ahead ページ: Epub ahead
  • DOI: 10.1038/srep23899.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of autophagy exerts anti-colon cancer effects via apoptosis induced by p53 activation and ER stress. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakitani K, Hirata Y, Hikiba Y, Hayakawa Y, Ihara S, Suzuki H, Suzuki N, Serizawa T, Kinoshita H, Sakamoto K, Nakagawa H, Tateishi K, Maeda S, Ikenoue T, Kawazu S, Koike K.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 15 ページ: 795
  • DOI: 10.1186/s12885-015-1789-5.
  • 査読あり
• [学会発表] 高脂肪食負荷は肝臓癌発生の強力なプロモーターとして機能する (2016)
  • 著者名/発表者名: 中馬誠、前田愼
  • 学会等名: 第１０２回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2016-04-20 – 2016-04-23
• [学会発表] 次世代シーケンサーを用いた非B非C肝細胞癌の網羅的遺伝子解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 守屋聡,沼田和司,中馬誠,福田浩之,近藤正晃,野崎昭人,前田愼
  • 学会等名: JDDW 2015 第23回日本消化器関連学会週間
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-11
• [学会発表] STAT3の活性化がHelicobacter属による胃上皮の増殖と炎症に寄与する (2015)
  • 著者名/発表者名: 石井泰明,芝田渉,佐藤健,亀田英里,須江聡一郎,前田愼
  • 学会等名: JDDW 2015 第23回日本消化器関連学会週間
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-11