細胞コンテクスト依存的細胞接着分子機能の解析に基づく、固形がんの個性診断法の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25290051
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 村上 善則 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30182108)
• 研究分担者: 松原 大祐 自治医科大学, 医学部, 准教授 (80415554) ; 後藤 明輝 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90317090)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 細胞接着 / がん抑制遺伝子 / 分子標的薬 / 耐性

研究実績の概要

細胞接着分子CADM1は、多くのがんで進展に伴い不活化し、がん抑制遺伝子として働く。その分子機構を解明する目的で、申請者らはCADM1と増殖因子HGFの受容体である MET との、細胞膜上でのクロストークを見出した。即ち、CADM1 はMET と複合体を形成し、HGF による MET のリン酸化を抑制する。一方、ヒト肺腺がんでは、CADM1 の発現欠如例に MET リン酸化が多く認められ、また CADM1 遺伝子欠損マウスに生じた肺腺がんではMET の活性化例が多い。
ところで、EFGR 変異をもつ肺腺がんは EGFR-チロシンキナーゼ阻害剤 (EGFR-TKI) が著効を示すが、１－数年以内に EGFR の第２の変異や MET の遺伝子増幅など新たな遺伝子異常が生じて治療抵抗性となることが知られている。その分子機構として、EGFR の２次性突然変異と、MET の遺伝子増幅が知られている。本研究では、CADM1 などの細胞膜タンパク質の導入による、EGFR-TKI 耐性克服の可能性を検討した。
申請者らは、EGFR-TKI 耐性肺腺がん細胞に、細胞接着分子群をプラスミドにより安定発現、または誘導性発現させ、膜分子の１つが、肺腺がん細胞のEGFR-TKIによる感受性を、in vitroで回復し、マウス皮下の移植腫瘍形成を抑制することを見出した。今後、この候補細胞膜タンパク質を発現するアデノウイルスベクターを作成して、EGFR-TKI 耐性細胞導入し、in vitro, in vivo で、耐性克服が可能かどうかを検討したい。
EGFR-TKI 感受性肺腺がんの治療抵抗性獲得はほぼ必至で予後不良に直結し、MET 遺伝子増幅による耐性獲得は、その 20% 程度に生じる主要な分子機構であることから、その耐性克服は臨床的に最重要課題であり、細胞膜タンパク質はその新規分子標的である。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

備考

特になし

研究成果

• [国際共同研究] Washington University/Johns Hopkins University/University of Texas(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Washington University/Johns Hopkins University/University of Texas
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] Khon Kaen University(Thailand)
  • 国名: タイ
  • 外国機関名: Khon Kaen University
• [雑誌論文] NECAB3 promotes activation of hypoxia-inducible factor-1 during normoxia and enhances tumourigenicity of cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka H, Hara T, Yoshino S, Kanamori A, Matsui Y, Shimamura T, Sato H, Murakami Y, Seiki M, Sakamoto T.
  • 雑誌名: Scientific Reports, 巻: 6 ページ: 22784
  • DOI: doi: 10.1038/srep22784
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CCRTAM determines the CD4+ cytotoxic T lymphocyte lineage. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi A, Badr MESG, Miyauchi K, Ishihara C, Onishi R, Guo Z, Sasaki Y, Ike H, Takumi A, Tsuji NM, Murakami Y, Katakai T, Kubo M, Saito T.
  • 雑誌名: J Exp Med, 巻: 213 ページ: 123-138
  • DOI: doi: 10.1084/jem.20150519.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Frequent Copy Gain of the MET Gene in Hypopharyngeal and Laryngeal Cancer in the Japanese Population. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akashi K, Ebihara Y, Omura G, Saito Y, Yoshida M, Ando M, Asakage T, Yamasoba T, Murakami Y.
  • 雑誌名: J Cancer Therapy 巻: 6 ページ: 1093^1102
  • DOI: doi org/10.4236/jct.2015.612119
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A measles virus selectively blind to signaling lymphocytic activation molecule shows anti-tumor activity against lung cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujiyuki T, Yoneda M, Amagai Y, Obayashi K, Ikeda F, Shoji K, Murakami Y, Sato H, Kai C.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 ページ: 24895-24903
  • DOI: doi: 10.18632/oncotarget.4366.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Promoter methylation of the CADM1 and 4.1B genes occurs independently of the EGFR or the KRAS2 mutation in non-small cell lung cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kogai H, Kikuchi S, Obana T, Tsuboi Y, Maruyama T, Sakurai-Yageta M, Asamura H, Kanai Y, Murakami Y.
  • 雑誌名: J Cancer Therapy 巻: 6 ページ: 173-285
  • DOI: doi.org/10.4236/jct.2015.63030
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dynamic Regulation of a Cell Adhesion Protein Complex Including CADM1 by Combinatorial Analysis of FRAP with Exponential Curve-fitting. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakurai-Yageta M, Maruyama T, Suzuki T, Ichikawa K, Murakami Y.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10 ページ: e0116637
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0116637
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Mathematical analysis of the dynamics of CADM1 and its role in the MET-driven resistance against EGFR-TKI in lung adenocarcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Sakurai-Yageta M, Tsuchiya T, Kawasaki S, Ohba M, Ichikawa K, Suzuki T, Murakami Y.
  • 学会等名: The First JSPS Core-to-Core Seminar: Establishing Research Network of Mathematical Oncology
  • 発表場所: 大和高原ボスコヴィラ(奈良県奈良市）
  • 年月日: 2016-03-08 – 2016-03-10
  • 国際学会
• [学会発表] Dual roles of a Cell Adhsion Molecule CADM1 in Oncogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Tsuchiya T, Kumagai Y, Tsuboi Y, Sakurai-Yageta M, Oba M and Murakami Y.
  • 学会等名: The 10th AACR-JCA Joint Symposium of Cancer Research
  • 発表場所: Maui, Hawai, USA
  • 年月日: 2016-02-16 – 2016-02-20
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of a cell adhesion molecule CADM1 in apoptosis induction, invasion and metastasis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Ito T, Kogai H, Sakurai-Yageta M, Kumagai Y, Matsubara D.
  • 学会等名: The 74th Annual Meeting of Japanese Cancer Association. Symposium
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of a cell adhesion molecule CADM1 in apoptosis induction, invasion and metastasis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Matsuda K, Kubo M.
  • 学会等名: 東京大学ゲノム医科学研究機構キックオフ・シンポジウム
  • 発表場所: 伊藤国際ホール（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-08-29 – 2015-08-29
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of the role of CADM1 in suppression of lung cancer using Cadm1-deficient mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Nagata M, Kawai T, Maruyama T, Sakurai-Yageta M, Ito A, Goto A, Matsubara D, Murakami Y.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, PA, USA
  • 年月日: 2015-04-16 – 2015-04-20
  • 国際学会
• [備考] 東京大学医科学研究所人癌病因遺伝子分野
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/hitogan/index.html