がん特異性と腫瘍溶解能を増強した組換えヘルペスウイルスによるがん治療法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25290059
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 内田 宏昭 東京薬科大学, 生命科学部, 准教授 (20401250)
• 研究分担者: 山口 美樹 札幌医科大学, 医学部, 助教 (10530454) ; 福原 武志 東京薬科大学, 生命科学部, 助教 (20359673)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 遺伝子治療 / 腫瘍溶解ウイルス療法 / がん

研究概要

がんの遺伝子治療・ウイルス療法では、がん細胞だけにしか侵入・感染せず、正常細胞には影響を与えないよう改変された標的化ベクターの開発を目指すべきだが、未だ実用化には至っていない。私たちは最近、単純ヘルペスウイルス（HSV）の標的化改変に独自に成功した。ウイルス表面の糖タンパク質gDを本来の受容体に結合不能とすると同時に、epidermal growth factor receptor（EGFR）・carcinoembryonic antigen（CEA）などがん細胞表面マーカーに対する単鎖抗体を挿入した結果、すべて標的がん細胞のみに効率よくエントリーできる標的化HSVとなった。動物実験ではマウス皮下および同所性脳腫瘍モデルにて標的化ウイルスの腫瘍内投与により強力な抗腫瘍効果を認めた上、標的化ウイルスを経静脈投与するとウイルスの腫瘍への強い集積（正常臓器の100-1,000倍）を認めた。さらにマウス脳内投与後の毒性評価では、標的化ウイルスは野生型ウイルスの致死量の10万倍の粒子数を投与してもマウスに異常を生じないという成果を得た。本研究では、(1)標的化エントリー後のウイルスを腫瘍塊の中で効率よく伝播（スプレッド）させ、正常組織を傷害することなくがん細胞を殺傷し尽くすこと、さらに(2)様々なタイプのがんを個別標的化するために好適なターゲット分子とそれらに対する高性能標的化抗体を新規に同定・樹立することに取り組み、その成果を革新的なバイオ医薬としての実用化へつなげる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

がん標的化HSVのスプレッドを促進しうる遺伝子改変に成功したことに加え、新規性・有用性の高いがん標的化抗体を複数樹立することに成功した。

今後の研究の推進方策

これまでの研究を発展させ、さらにがん標的化HSVによる抗腫瘍効果の増強を図ると同時に、様々な種類のがん抗原をターゲットとした個別標的化ベクターシステムの構築を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Development of a novel efficient method to construct an adenovirus library displaying random peptides on the fiber knob. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Goto N, Miura K, Narumi K, Ohnami S, Uchida H, Miura Y, Yamamoto M, Aoki K.
  • 雑誌名: Molecular Pharmaceutics 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of HSV-1 receptors in EBV-associated lymphoproliferative disease determines susceptibility to oncolytic HSV. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wang PY, Currier MA, Hansford L, Kaplan D, Chiocca EA, Uchida H, Goins WF, Cohen JB, Glorioso JC, Kuppevelt TH, Mo X, Cripe TP.
  • 雑誌名: Gene Therapy 巻: 20 ページ: 761-769
  • DOI: 10.1038/gt.2012.93.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effective treatment of an orthotopic xenograft model of human glioblastoma using an EGFR-retargeted oncolytic herpes simplex virus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uchida H, Marzulli M, Nakano K, Goins WF, Chan J, Hong CS, Mazzacurati L, Yoo JY, Haseley A, Nakashima H, Baek H, Kwon H, Kumagai I, Kuroki M, Kaur B, Chiocca EA, Grandi P, Cohen JB, Glorioso JC.
  • 雑誌名: Molecular Therapy 巻: 21 ページ: 561-569
  • DOI: 10.1038/mt.2012.211.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel mutations in gB and gH circumvent the requirement for known gD receptors in HSV-1 entry and cell-to-cell spread. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uchida H, Chan J, Shrivastava I, Reinhart B, Grandi P, Glorioso JC, Cohen JB.
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 87 ページ: 1430-1442
  • DOI: 10.1128/JVI.02804-12.
  • 査読あり
• [学会発表] 単純ヘルペスウイルスの標的化改変プラットフォームへのがん標的化抗体インハウスリソースの適用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柴田智子, 鈴木拓真, 大久保優, 駒井麻央, 福原武志, 山口美樹, 平井幸恵, 宮川世志幸, Justus Cohen, Joseph Glorioso, 濱田洋文, 内田宏昭
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20131110-20131112
• [学会発表] エンベロープ糖タンパクgDにがん標的化単鎖抗体を挿入した単純ヘルペスウイルスを用いた腫瘍溶解ウイルス療法の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木拓真, 柴田智子, 大久保優, 福原武志, 宮川世志幸, Justus Cohen, Joseph Glorioso, 中野賢二, 熊谷泉, 黒木政秀, 山口美樹, 平井幸恵, 濱田洋文, 内田宏昭
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20131110-20131112
• [学会発表] Manipulation of multiple herpes simplex virus glycoproteins for fully retargeted entry and efficient cell-to-cell spread. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wakata A, Okubo Y, Fukuhara T, Cohen JB, Glorioso JC, Nakano K, Kumagai I, Kuroki M, Hamada H, Uchida H.
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] Application of in-house monoclonal antibody resources to a fully retargeted oncolytic herpes simplex virus platform. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okubo Y, Suzuki T, Shibata T, Komai M, Fukuhara T, Yamaguchi M, Hirai S, Miyagawa Y, Cohen JB, Glorioso JC, Hamada H, Uchida H.
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] Syncytial mutations augment the oncolytic potential of a fully retargeted herpes simplex virus vector. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wakata A, Okubo Y, Fukuhara T, Cohen JB, Joseph C. Glorioso JC, Nakano K, Kumagai I, Kuroki M, Hamada H, Uchida H.
  • 学会等名: The 19th Annual Meeting of Japan Society of Gene Therapy.
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20130604-20130606