がん幹細胞を標的とするグアニン４重鎖リガンドの開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25290060
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 清宮 啓之 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター分子生物治療研究部, 部長 (50280623)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: がん幹細胞 / テロメア / 分子標的 / DNA損傷 / グアニン４重鎖 / 神経膠腫 / 複製 / 創薬

研究実績の概要

本研究は、核酸の特殊構造であるグアニン４重鎖（G4）を安定化する新規化合物「G4リガンド」を創製し、がん幹細胞に対する選択的増殖抑制効果を評価するとともに、その分子機構を明らかにすることを目的とする。我々はこれまでに、天然化合物テロメスタチンおよび新規テロメスタチン誘導体（oxazole telomestatin derivatives: OTD）に代表されるG4リガンドが、テロメアG4を安定化してDNA損傷を誘導すること、難治がんの一種である神経膠腫およびそのがん幹細胞（glioma stem cells: GSC）に対して高い増殖抑制効果を発揮することを見出してきた。今年度は、これらの選択的効果の詳細な分子機構および新規誘導体OTDのマウス脳内投与時の制がん効果を明らかにすることを目指した。まず、GSCおよび血清刺激によって幹細胞性を消失させた非幹神経膠腫細胞の薬剤応答性について比較解析を行った。その結果、GSCでは非幹神経膠腫細胞と比べ、基底状態におけるCHK1キナーゼの発現レベルが高く、テロメスタチン処理によって生じる複製ストレス応答が強いことが明らかとなった。我々は前年度の検討により、テロメスタチンによるDNA損傷は主に複製に依存して生じることを見出しており、複製の過程で生じるDNAの１本鎖構造がG4形成に寄与し、これがG4リガンドの標的になると推定した。一方、がん研究会動物委員会による審査承認のもと、ヒトGSCの同所移植マウスに対する新規G4リガンドOTDのin vivo治療効果を検討した。その結果、OTDは忍容性用量の範囲内において、マウス脳内の腫瘍増殖を有意に抑制することが確認された。以上の成果は、GSCを標的とする新規抗がん剤開発のための基盤的知見であり、ひいては神経膠腫の再発抑止および予後改善に繋がるものと期待される。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of Alabama at Birmingham(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Alabama at Birmingham
• [国際共同研究] University of Cambridge(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: University of Cambridge
• [雑誌論文] G-quadruplex ligand-induced DNA damage response coupled with telomere dysfunction and replication stress in glioma stem cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa D, Okabe S, Okamoto K, Nakano I, Shin-Ya K, Seimiya H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 471 ページ: 75-81
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.176
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Senescence from glioma stem cell differentiation promotes tumor growth (2016)
  • 著者名/発表者名: Ouchi R, Okabe S, Migita T, Nakano I, Seimiya H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 470 ページ: 275-281
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.071
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Report on the use of non-clinical studies in the regulatory evaluation of oncology drugs (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Y, Kawada M, Nishikawa H, Ochiya T, Saya H, Seimiya H, Yao R, Hayashi M, Kai C, Matsuda A, Naoe T, Ohtsu A, Okazaki T, Saji H, Sata M, Sugimura H, Sugiyama Y, Toi M, Irimura T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 107 ページ: 189-202
  • DOI: 10.1111/cas.12857
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Design, synthesis and evaluation of an L-Dopa-derived macrocyclic hexaoxazole (6OTD) as a G-quadruplex-selective ligand (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Ma Y, Iida K, Ohtake T, Seimiya H, Nagasawa K
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 92 ページ: 305-315
  • DOI: 10.3987/COM-15-13383
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predicting risk at the end of the end: Telomere G-tail as a biomarker (2016)
  • 著者名/発表者名: Seimiya H
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 2 ページ: 802-803
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2015.07.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive transcriptomic analysis of molecularly targeted drugs in cancer for target pathway evaluation (2015)
  • 著者名/発表者名: Mashima T, Ushijima M, Matsuura M, Tsukahara S, Kunimasa K, Furuno A, Saito S, Kitamura M, Soma-Nagae T, Seimiya H, Dan S, Yamori T, Tomida A
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106 ページ: 909-920
  • DOI: 10.1111/cas.12682
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Design and synthesis of a berberine dimer: A fluorescent ligand with high affinity towards G-quadruplexes (2015)
  • 著者名/発表者名: Tera M, Hirokawa T, Okabe S, Sugahara K, Seimiya H, Shimamoto K
  • 雑誌名: Chemistry 巻: 21 ページ: 14519-14528
  • DOI: 10.1002/chem.201501693
  • 査読あり
• [学会発表] TERRA G-quadruplex as a potential modifier of cancer behavior (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: The 13th Korea-Japan Joint Symposium on Cancer and Ageing Research
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 年月日: 2016-02-25 – 2016-02-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A preferential growth inhibitory activity of a G-quadruplex ligand against glioma stem cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Nakamura, Sachiko Okabe, Keisuke Iida, Takao Yamori, Kazuo Shin-ya, Ichiro Nakano, Kazuo Nagasawa and Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: The 13th Korea-Japan Joint Symposium on Cancer and Ageing Research
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 年月日: 2016-02-25 – 2016-02-27
  • 国際学会
• [学会発表] New mode-of-action of anticancer effects of G-quadruplex ligands (2016)
  • 著者名/発表者名: Reina Kojima, Keiji Okamoto, Sachiko Okabe, Takahiro Nakamura, Kazuo Nagasawa, and Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: The 13th Korea-Japan Joint Symposium on Cancer and Ageing Research
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 年月日: 2016-02-25 – 2016-02-27
  • 国際学会
• [学会発表] Senescence from cancer stem cell differentiation promotes tumor growth in glioblastoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Rie Ouchi, Sachiko Okabe, Toshiro Migita, Ichiro Nakano, Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: The 10th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Therapeutics
  • 発表場所: Hawaii, USA
  • 年月日: 2016-02-16 – 2016-02-20
  • 国際学会
• [学会発表] Glioma stem cell-selective antitumor effect of a novel G-quadruplex ligand (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Nakamura, Sachiko Okabe, Keisuke Iida, Takao Yamori, Kazuo Shin-ya, Ichiro Nakano, Kazuo Nagasawa and Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: The 20th Japanese Foundation for Cancer Research-International Symposium on Cancer Chemotherapy
  • 発表場所: Daiba, Tokyo
  • 年月日: 2015-12-09 – 2015-12-10
  • 国際学会
• [学会発表] 神経膠腫幹細胞に対するグアニン四重鎖リガンドの制がん作用機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: 長谷川大記、岡部幸子、中野伊知郎、新家一男、清宮啓之
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] Senescence derived from glioma stem cell differentiation and its implication in the tumor progression (2015)
  • 著者名/発表者名: Rie Ouchi, Sachiko Okabe, Toshiro Migita, Ichiro Nakano, Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] G-quadruplex: a potential modifier of cancer behavior and a therapeutic target for glioma stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 慶應義塾大学理工学部セミナー
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2015-10-28 – 2015-10-28
  • 招待講演
• [学会発表] がん分子標的創薬をめぐる最近の話題 (2015)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会モーニングレクチャー
  • 発表場所: 愛知県名古屋市
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
  • 招待講演
• [学会発表] Growth inhibition mechanisms for a telomestatin derivative against glioma stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村貴大、岡部幸子、飯田圭介、新家一男、長澤和夫、清宮啓之
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] テロメスタチン誘導体による神経膠腫幹細胞の増殖抑制メカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村貴大、岡部幸子、飯田圭介、矢守隆夫、新家一男、長澤和夫、清宮啓之
  • 学会等名: 第19回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 愛媛県松山市
  • 年月日: 2015-06-10 – 2015-06-12
• [学会発表] TERRA G-quadruplex as a potential modifier of the genome-wide gene expression and cancer behavior in vivo (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: 5th International Meeting on Quadruplex Nucleic Acids
  • 発表場所: Bordeaux、France
  • 年月日: 2015-05-26 – 2015-05-28
  • 国際学会
• [学会発表] G-quadruplex: a potential modifier of cancer behavior and a therapeutic target for glioma stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Seimiya
  • 学会等名: Developmental Therapeutics Branch, National Cancer Institute, Special DTB Seminar
  • 発表場所: Bethesda, USA
  • 年月日: 2015-04-23 – 2015-04-23
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] グアニン４重鎖を標的としたがん創薬 (2015)
  • 著者名/発表者名: 清宮啓之
  • 学会等名: 愛媛大学医学部分子病態医学セミナー
  • 発表場所: 愛媛県東温市
  • 年月日: 2015-04-03 – 2015-04-03
  • 招待講演
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/molecular_biotherapy/index.html