| 研究課題/領域番号 |
25290061
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 研究機関 | 公益財団法人がん研究会 |
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研究代表者 |
冨田 章弘 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センターゲノム研究部, 部長 (40251483)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 癌 / 分子標的治療 / 微小環境 / グルコース / ストレス応答 |
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| 研究概要 |
腫瘍内組織のがん細胞は、グルコース飢餓などの特殊な環境下で生存し増殖する。このため、エネルギー代謝と協調して起こるストレス適応機構が重要な役割を果たす。本研究では、こうした適応機構を制御する治療法開発の基盤を築くため、ドラッガブルな分子標的を同定し、その標的としての妥当性を検証するための研究を行う。当該年度は、制がんの標的となる候補分子の探索同定とその機能検証といった基盤的基礎研究を行うこととし、研究項目１) UPR活性化に導く適応制御因子の探索と機能検証と２) UPRの関与しない適応制御因子の探索と機能検証を中心に進めた。研究項目１)では、これまでに見出してきたUPR阻害剤に対する耐性細胞を樹立することにより、未だ未同定の真の標的分子やUPR制御因子の探索を試みた。通常条件下でもUPR阻害剤に感受性を示す肺がん細胞株2種を用い、耐性細胞株を樹立し、マイクロアレイによる遺伝子発現解析を行ったところ、2種の細胞株で共通に発現の変化している遺伝子が存在することが明らかになった。また、ヒト遺伝子に対する網羅的なshRNAレンチウィルスライブラリーを用いた耐性細胞樹立のための、条件検討を行った。また、ミトコンドリア―小胞体クロストークを制御する因子に注目し、グルコース飢餓等に感受性化させる因子の探索を行い、少なくとも2種類のsiRNAの同定に成功した。一方、研究項目２）では、これまでに樹立してきた、ミトコンドリアDNAを欠損したρ0細胞株や、グルコース飢餓に耐性を示すρ0変異株を活用し、マイクロアレイによる遺伝子発現解析を行った。その結果、変異株においては、低酸素応答性遺伝子の一部が恒常的に高発現し、これと合致して、低酸素応答性遺伝子の転写因子HIF-1が恒常的に活性化していること、さらに、この低酸素応答活性化に関与する新たな因子の同定に成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では、エネルギー代謝と協調して起こるストレス適応機構に焦点を当て、こうした適応機構を制御する治療法開発の基盤を築くため、ドラッガブルな分子標的を同定し、その標的としての妥当性を検証するための研究を行うことを第一の目的としている。当該年度では、樹立した耐性細胞や変異株の網羅的な遺伝子発現解析、さらには、siRNAフォーカスドライブラリーを用いた探索によって、複数の標的候補の同定に成功し、順調に滑り出すことができたものと考えている。次年度以降も、引き続き、探索研究を続行し、その機能解析を行うことにより、より有効な分子標的の同定を目指していきたい。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究は3年間の計画で第1年次終了時点であり、研究はおおむね順調に進み、研究計画の変更あるいは研究を遂行する上での問題はないものと考えている。第2年次においては、当初の予定通り、平成25年度の成果に基づき、研究項目１) UPR活性化に導く適応制御因子の探索と機能検証、ならびに、２) UPRの関与しない適応制御因子の探索と機能検証の探索的研究を継続しつつ、同定された個々の適応制御因子の機能解析等の検証実験を中心に進める予定である。
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