| 研究概要 |
自然免疫は病原体の感染をいち早く察知し炎症反応を引き起こす一方、後に続く獲得免疫を誘導するという極めて重要な役割を果たす。自然免疫の中でも病原体センサーとして機能するTLR (Toll-like receptor)はその重要性から分子細胞生物学的・医学的な研究はもちろん構造科学的な研究も広く行われている。本申請では核酸認識に関わるTLR7, 8, 9に注目し、リガンドとなる核酸の認識機構・リガンド結合による活性化機構を構造科学的に明らかにすることによって謎が多い核酸による活性化を“目に見える形で”具現する。さらにその構造情報をもとに新規のリガンド設計をめざす。
これまで我々はヒトTLR8の細胞外ドメインのリガンド非結合型および合成低分子化合物との複合体の構造解析に成功しており、リガンドによって引き起こされるドメインの再構成、および詳細なリガンド認識機構を明らかにしてきた(Science, 2013)。TLR8はリガンド非結合でも二量体として存在しているが、その存在状態ではシグナル伝達を担う細胞内のTIRドメイン同士の会合が困難であると考えられた。しかしリガンドの結合に伴う構造変化によって会合が可能になるようにTIRドメイン同士が近づくことがわかった。また、リガンド結合に重要なアミノ酸を同定することができ、それらのアミノ酸に変異をいれることでTLR8の活性が減少することも判明している。
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