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2014 年度 実績報告書

炎症反応を制御する情報伝達の分子メカニズムとバイオプローブによる解明

研究課題

研究課題/領域番号 25292061
研究機関京都工芸繊維大学

研究代表者

片岡 孝夫  京都工芸繊維大学, 工芸科学研究科, 准教授 (20242307)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
キーワードNF-κB / 強心配糖体 / アグリコン / ウアバジェニン / ジギトキシジェニン / ジゴキシジェニン / Na+/K+-ATPase / アラントピロンA
研究実績の概要

強心配糖体であるウアバイン(ouabain)、ジギトキシン(digitoxin)、ジゴキシン(digoxin)のアグリコンであるウアバジェニン(ouabagenin)、ジギトキシジェニン(digitoxigenin)、ジゴキシジェニン(digoxigenin)が、tumor necrosis factor α(TNF-α)によって誘導される細胞接着因子intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1)の発現を抑制することを見出した。ウアバジェニン、ジギトキシジェニン、ジゴキシジェニンは、ICAM-1 mRNAの発現を抑制せず、ICAM-1タンパク質の発現を強く阻害した。これらの強心配糖体アグリコンによるICAM-1発現に対する阻害活性は、ウアバイン耐性のラットNa+/K+-ATPase α1の強制発現によって抑制された。一方、Na+/K+-ATPase α1をノックダウンすると、ICAM-1の発現に対するウアバジェニンとウアバインの阻害作用が亢進した。以上の結果から、強心配糖体アグリコンは、Na+/K+-ATPaseを阻害することによって、TNF-α誘導性のICAM-1発現を翻訳プロセスの段階で阻害することを明らかにした。
アラントピロンA(allantopyrone A)は、植物内生糸状菌が産生するα-ピロン系代謝産物である。ヒト肺がん腫A549細胞において、アラントピロンAがTNF-αによって誘導されるICAM-1の発現を阻害することを見出した。アラントピロンAは転写因子nuclear factor κB(NF-κB)応答性レポーター遺伝子の発現を阻害した。さらに、アラントピロンAは、NF-κBサブユニットの核移行、及び inhibitor of NF-κB α(IκBα) のリン酸化とそれに続くIκBαのプロテアソームによる分解を阻害した。一方、アラントピロンAはIκBキナーゼβの酵素活性を直接的に阻害しなかった。これらの結果から、アラントピロンAは、IκBリン酸化の上流のNF-κBシグナル経路を阻害していることが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究では、炎症性サイトカインの情報伝達や遺伝子発現を阻害する小分子化合物の作用メカニズムを解析した。強心配糖体アグリコンが細胞レベルでの標的分子としてNa+/K+-ATPaseに作用し、翻訳プロセスを阻害することを明らかにしたこと、並びにアラントピロンAがNF-κBサブユニットやIκBキナーゼβに直接的に作用しているのではなく、NF-κBシグナル伝達経路の初期プロセスを阻害していることを明らかにした点は意義が大きい。

今後の研究の推進方策

本研究では、小分子化合物をバイオプローブとして用いて、炎症性サイトカインの情報伝達や遺伝子発現の分子メカニズムの解明を行う。さらに、NF-κBの情報伝達に関与しているタンパク質の生理機能の解明に取り組む。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (5件)

  • [雑誌論文] Allantopyrone A, an α-pyrone metabolite from an endophytic fungus, inhibits the tumor necrosis factor α-induced nuclear factor κB signaling pathway2015

    • 著者名/発表者名
      Junpei Yokoigawa, Kyoko Morimoto, Yoshihiro Shiono, Shota Uesugi, Ken-ichi Kimura, and Takao Kataoka
    • 雑誌名

      Journal of Antibiotics

      巻: 68 ページ: 71-75

    • DOI

      10.1038/ja.2014.103

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Cardenolide aglycones inhibit tumor necrosis factor α-induced expression of intercellular adhesion molecule-1 at the translation step by blocking Na+/K+-ATPase2015

    • 著者名/発表者名
      Yuji Okina, Fumihiko Takeuchi, Tomonobu Yokomichi, Yohei Takada, and Takao Kataoka
    • 雑誌名

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      巻: 38 ページ: 39-47

    • DOI

      10.1248/bpb.b14-00532

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Irciniastatin A, a pederin-type translation inhibitor, promotes ectodomain shedding of cell-surface tumor necrosis factor receptor 12015

    • 著者名/発表者名
      Seiya Hirano, Hue Tu Quach, Tsubasa Watanabe, Naoki Kanoh, Yoshiharu Iwabuchi, Takeo Usui, and Takao Kataoka
    • 雑誌名

      Journal of Antibiotics

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1038/ja.2015.3

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Santonin-related compound 2 inhibits non-canonical NF-κB signaling pathway induced by lymphotoxin β2015

    • 著者名/発表者名
      Hue Tu Quach, Ryuichi Tamura, Shinsei Sayama, Wanxia Tang, Masayoshi Ando, and Takao Kataoka
    • 学会等名
      日本農芸化学会2015年度(平成27年度)大会
    • 発表場所
      岡山大学津島キャンパス(岡山市)
    • 年月日
      2015-03-28 – 2015-03-28
  • [学会発表] Thapsigarginは細胞接着因子ICAM-1の糖鎖修飾に影響する2015

    • 著者名/発表者名
      横井川 純平、片岡 孝夫
    • 学会等名
      日本農芸化学会2015年度(平成27年度)大会
    • 発表場所
      岡山大学津島キャンパス(岡山市)
    • 年月日
      2015-03-28 – 2015-03-28
  • [学会発表] RelBスプライシングバリアントのNF-κBシグナル伝達機構における生理機能の解析2014

    • 著者名/発表者名
      竹内 文彦、矢島 愛樹、片岡 孝夫
    • 学会等名
      第37回 日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(横浜市)
    • 年月日
      2014-11-26 – 2014-11-26
  • [学会発表] 強心配糖体アグリコンはTNF-αによるICAM-1発現を翻訳段階で阻害する2014

    • 著者名/発表者名
      翁 侑史、竹内 文彦、横道 公伸、高田 洋平、片岡 孝夫
    • 学会等名
      第87回 日本生化学会大会
    • 発表場所
      京都国際会館(京都市)
    • 年月日
      2014-10-17 – 2014-10-17
  • [学会発表] c-FLIPLは、caspase-8とRIP1に依存したNF-κB活性化を制御する2014

    • 著者名/発表者名
      松田 伊世、松下 由果、松尾 健太郎、片岡 孝夫
    • 学会等名
      第87回 日本生化学会大会
    • 発表場所
      京都国際会館(京都市)
    • 年月日
      2014-10-16 – 2014-10-16

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公開日: 2016-06-01  

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