研究課題
本研究では、摂取頻度の高いタマネギ由来ケルセチン-4´-グルコシド（Q4´G）の腸内細菌叢による異化で生成する代謝物群に着目し、これらの内因性生体防御活性化作用とその標的分子を明らかにするとともに、フォワードケミカルジェネティクス的手法により、腸内細菌叢によるフラボノイド異化反応の生理的意義を明らかにしようとした。本年度の成果を以下に示す。１）Q4´Gの主要代謝物である3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) は第2相薬物代謝酵素の遺伝子発現を介して内因性抗酸化機能を亢進することを報告してきたが、不活性代謝物である3-hydroxyphenylacetic acid (OPAC) とDOPACとの共処理がDOPACの効果を相乗的に増強することを見出した。２）DOPACプローブであるDOPAC propargyl ester (DPE) の培養細胞系での有用性を評価し、Hepa1c1c7細胞へのDPEの処理により、様々な分子量の修飾タンパク質が生成することを確認した。さらに、DPEとDOPACの共処理によりDPE修飾タンパク質の生成が抑制されたことから、本プローブがDOPAC標的タンパク質の探索に有用であることが示唆された。３）DOPACがNQO1やHO-1などの第2相薬物代謝酵素だけでなく、CYP1A1をはじめとする第1相薬物代謝酵素の遺伝子発現を誘導することから、それぞれの転写制御に関わる因子であるKeap1とAryl hydrocarbon receptor (AhR) への影響を検討した結果、DPEとclick chemistryによるbiotin標識とpulldown assayにより、両分子がDOPACにより共有結合修飾を受けることを証明した。４）生理的求電子性物質である次亜ハロゲン酸のDNA修飾作用をタウリンやマッシュルーム由来エルゴチオネインなどのアミノ酸類により化学的に調節できることを明らかにした。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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