ＴＲＰＣ３／６複合体チャネル形成による心筋ホメオスタシス制御機構の解析

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293018
• 研究機関: 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設)
• 研究代表者: 西田 基宏 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設), 岡崎統合バイオサイエンスセンター, 教授 (90342641)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 心血管リモデリング / TRPチャネル / 活性酸素 / 血管成熟 / 線維化

研究実績の概要

心筋細胞にメカニカルストレスを与えることで生じる活性酸素の生成機構を調べる過程で、transient receptor potential canonical (TRPC) 3チャネルがNADPH酸化酵素（NOX2）と結合し、タンパク安定化に寄与することを初めて明らかにした（Nature Commun. under revision）。TRPC3は大動脈狭窄による圧負荷で発現増加し、NOX2発現料を増加させた。TRPC3欠損マウスの心臓では、圧負荷によるNOX2発現増加および酸化ストレスが抑制されており、結果的に圧負荷による心臓の線維化（リモデリング）と心機能不全が有意に抑制されることがわかった。TRPC3はNOX2活性化に必要なプロテインキナーゼＣ（PKC）ともチャネル活性化依存的に相互作用し、PKCの膜移行および活性化を促進させることも明らかにした（Biochem. J., 2016）。
一方、末梢の血管平滑筋細胞においては同じ脂質活性化TRPCチャネル群に属するTRPC6チャネルが平滑筋細胞の表現型発現に関わっており、特に下肢虚血後の副側血行路形成の過程で必要な平滑筋細胞の増殖時にTRPC6チャネル発現量が増加していること、一方でTRPC6チャネル発現増加に伴うチャネル活性増加が血管成熟に対して負に働くことがわかった。さらに、TRPC3/6チャネルを阻害する小分子化合物が下肢虚血後の末梢循環障害を有意に改善することも明らかにした。以上の結果から、TRPC3/6チャネルが心筋細胞や平滑筋細胞の恒常性維持に寄与する重要なチャネルであると同時に、末梢循環障害や慢性心不全の新たな創薬標的分子となる可能性が示された。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Mahidol University(タイ)
  • 国名: タイ
  • 外国機関名: Mahidol University
• [国際共同研究] Sabah University(マレーシア)
  • 国名: マレーシア
  • 外国機関名: Sabah University
• [雑誌論文] The purinergic P2Y6 receptor heterodimerizes with the angiotensin AT1 receptor to promote angiotensin II-induced hypertension (2016)
  • 著者名/発表者名: 11.Nishimura A, Sunggip C, Tozaki-Saitoh H, Shimauchi T, Numaga-Tomita T, Hirano K, Ide T, Boeynaems J-M, Kurose H, Tsuda M, Robaye B, Inoue K, Nishida M
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: Jan 19; 9(411) ページ: ra7
  • DOI: 10.1126/scisignal.aac9187
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Screening of Transient Receptor Potential Canonical Channel Activators Identifies Novel Neurotrophic Piperazine Compounds (2016)
  • 著者名/発表者名: Sawamura S, Hatano M, Takada Y, Hino K, Kawamura T, Tanikawa J, Nakagawa H, Hase H, Nakao A, Hirano M, Rotrattanadumrong R, Kiyonaka S, Mori MX, Nishida M, Hu Y, Inoue R, Nagata R, Mori Y.
  • 雑誌名: Molecular Pharmacology 巻: 89(3) ページ: 348-363
  • DOI: 10.1124/mol.115.102863.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sustained AR stimulation mediates cardiac insulin resistance in a PKA-dependent manner. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mangmool S, Denkaew T, Phosri S, Pinthong D, Parichatikanond W, Shimauchi T, Nishida M.
  • 雑誌名: Molecular Endocrinology 巻: 30(1) ページ: 118-132
  • DOI: 10.1210/me.2015-1201.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TRPC3 amplifies B cell receptor-induced ERK signaling via protein kinase D-dependent Rap1activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Numaga-Tomita T, Nishida M, Putney JW Jr. and Mori Y.
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: 473(2): ページ: 201-210
  • DOI: 10.1042/BJ20150596.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Redox signaling regulated by electrophiles and reactive sulfur species. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Kumagai Y, Ihara H, Fujii S, Motohashi H, Akaike T.
  • 雑誌名: J. Clin. Biochem. Nutr. 巻: in press ページ: in press
• [雑誌論文] Divergent Roles of CAAX Motif-signaled Posttranslational Modifications in the Regulation and Subcellular Localization of Ral GTPases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Gentry LR, Nishimura A, Cox AD, Martin TD, Tsygankov D, Nishida M, Elston TC, Der CJ.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 290(37) ページ: 22851-22861
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.656710
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reactive Sulfur Species-Mediated Activation of the Keap1-Nrf2 Pathway by 1,2-Naphthoquinone through Sulfenic Acids Formation under Oxidative Stress. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinkai Y, Abiko Y, Ida T, Miura T, Kakehashi H, Ishii I, Nishida M, Sawa T, Akaike T, Kumagai Y.
  • 雑誌名: Chemical Research in Toxicology 巻: 28(5) ページ: 838-847
  • DOI: 10.1021/tx500416y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRP Channels: Their Function and Potentiality as Drug Targets (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Kuwahara K, Kozai D, Sakaguchi R, Mori Y.
  • 雑誌名: Innovative Medicine: Basic Research and Development (Springer Open, edited by Nakao K, Minato N and Uemoto S) 巻: 978-4-431-55651-0 (eBook) ページ: 195-218
  • DOI: 10.1007/978-4-431-5561-0_17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 運動療法を模倣する循環器疾患治療薬の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西田基宏
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 会議センター（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [学会発表] Imitation of kinesitherapy by inhibition of TRPC6 channel activities. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Numaga-Tomita T, Shimauchi T, Matsukane R, Nishimura A.
  • 学会等名: International Symposium on Chronic Inflammatory Diseases, Kumamoto (ISCIDK2015).
  • 発表場所: 熊本大学（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Negative regulation of cardiac remodeling by S-polythiolation of G proteins. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishida M.
  • 学会等名: 2nd Symposium of SPU Innovative Project for Pharmaceutical Analyses of Covalent Modification in Biomolecule.
  • 発表場所: 昭和薬科大学（東京都町田市）
  • 年月日: 2015-08-31 – 2015-09-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 生理学研究所心循環シグナル研究部門
  • URL: http://www.nips.ac.jp/circulation
• [産業財産権] Drp1重合阻害剤 (2015)
  • 発明者名: 西田基宏、石川達也
  • 権利者名: 味の素株式会社、自然科学研究機構
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PC-21131 (51502330483)
  • 出願年月日: 2015-11-20
  • 外国