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2013 年度 実績報告書

ALS発症における神経―グリア連関と神経変性機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 25293020
研究種目

基盤研究(B)

研究機関慶應義塾大学

研究代表者

三澤 日出巳  慶應義塾大学, 薬学部, 教授 (80219617)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
キーワード神経変性疾患 / 筋萎縮性側索硬化症 / 運動ニューロン / グリア / オステオポンチン
研究概要

筋萎縮性側索硬化症 (Amyotrophic Lateral Sclerosis : ALS) は、上位及び下位運動ニューロンが、選択的かつ系統的に傷害される神経変性疾患である。我々は、変性運動ニューロンの近傍から始まるグリア細胞の活性化を修飾する因子としてオステオポンチン (OPN) に着目している。本年度は、OPN欠損ALSマウスにおける発症遅延の背景を解析することを目的とし、以下の解析を行った。
Grip Strengthの変動を遺伝子型ごとに比較したところ、OPNを欠損させたSOD1G93Aマウスでは発症期の前後を中心として筋力低下が遅延する傾向にあった。このような差が見られた発症期 (約100日齢) に採取した腓腹筋切片のヘマトキシリン・エオジン染色では、OPNを欠損しているマウスの方が変性、萎縮した筋肉の割合が少なかった。
続いて、発症期 (約100日齢) と疾患初期 (約120日齢) の脊髄切片を用いて免疫組織染色を行なったところ、SOD1G93Aマウスでは100日齢から120日齢にかけてミクログリア、アストロサイト共に著しい増加が観察された。一方、SOD1G93A /OPN (-/-) マウスではそのような増殖が抑制されていた。画像解析による発色強度の比較からも、特に120日齢において顕著な差が確認された。
疾患初期から運動ニューロン外で観察されるOPNの粒子状構造物について更に解析を進めたところ、CD45陽性ミクログリア/マクロファージに貪食されている組織像が観察された。ミクログリア/マクロファージには炎症を促進するM1型と炎症を抑制するM2型が存在するが、OPN貪食細胞はCD11c、CD68、CD86、MHC class II陽性かつCD206、iNOS、VEGF陰性という特徴的な表現型を示した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初計画した通り、筋萎縮性側索硬化症におけるオステオポンチンの病態形成への役割について、モデルマウスを用いたインビボでの解析は順調に進行している。一方、その詳細なメカニズムを解析するための細胞モデルを用いたインビトロでの実験では幾つかの克服すべき問題に直面しているが、現在までにそれらの問題を解決できる目処が立っている。

今後の研究の推進方策

筋萎縮性側索硬化症におけるオステオポンチンの病態形成への役割について解明するために、より詳細なメカニズム解析が可能なインビトロ実験系の樹立に注力する。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (5件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Selective disruption of acetylcholine synthesis in a subsets of motor neurons: A new model of late-onset motor neuron disease2014

    • 著者名/発表者名
      Lecomte M-J, Bertoulus C, Santamaria J, Bauchet A-L, Herbin M, Saurini F, Misawa H, Maisonobe T, Pradat P-F, Nosten-Bertrand M, Mallet J, Berrard S.
    • 雑誌名

      Neurobiol Dis

      巻: 65 ページ: 102-111

    • DOI

      doi: 10.1016/j.nbd.2014.01.014

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Loss of TDP-43 causes age-dependent progressive motor neuron degeneration.2013

    • 著者名/発表者名
      Iguchi Y, Katsuno M, Niwa J, Takagi S, Ishigaki S, Ikenaka K, Kawai K, Watanabe H, Yamanaka K, Takahashi R, Misawa H, Sasaki S, Tanaka F, Sobue G.
    • 雑誌名

      Brain

      巻: 136 ページ: 1371-1382

    • DOI

      doi:10.1093/brain/awt029

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effect of secreted lymphocyte antigen-6/urokinase-type plasminogen activator receptor-related peptide-1 (SLURP-1) on airway epithelial cells2013

    • 著者名/発表者名
      Narumoto O, Niikura Y, Ishii S, Morihara H, Okashiro S, Nakahari T, Nakano T, Matsumura H, Shimamoto C, Moriwaki Y, Misawa H, Yamashita N, Nagase T, Kawashima K, Yamashita N.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 438 ページ: 175-179

    • DOI

      doi: 10.1016/j.bbrc.2013.07.048

    • 査読あり
  • [学会発表] Motor neuron-derived osteopontin is an aggravation factor in the disease onset of ALS mice

    • 著者名/発表者名
      Niikura M, Tanabe S, Moriwaki Y, Yamanaka K, Misawa H.
    • 学会等名
      Neuroscience 2013
    • 発表場所
      San Diego, California
  • [学会発表] 新たなニコチン受容体の内在性修飾蛋白質LyPD2の同定と発現解析

    • 著者名/発表者名
      森脇康博、篠塚理恵、西田舞香、石井智裕、中村太洋、稲葉翔、三澤日出巳.
    • 学会等名
      第36回日本神経科学大会
    • 発表場所
      京都市
  • [学会発表] 自然免疫TRIF経路遮断によってALS疾患の進行が顕著に加速する

    • 著者名/発表者名
      小峯起, 藤森典子, 山下博史, 森脇康博, 三澤日出巳, 山中宏二.
    • 学会等名
      第36回日本神経科学大会
    • 発表場所
      京都市
  • [学会発表] Osteopontin/CD44 pathway in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis

    • 著者名/発表者名
      大西晃輔, 森脇康博, 新倉麻己子, 森崎祐太, 山中宏二, 三澤日出巳.
    • 学会等名
      第87回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      仙台市
  • [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症モデルマウスにおけるアクアポリン4の発現変動

    • 著者名/発表者名
      岩崎愛里, 中田俊輔, 森脇康博, 奥田隆志, 山中宏二, 阿部陽一郎, 安井正人, 三澤日出巳.
    • 学会等名
      日本薬学会 第134年会
    • 発表場所
      熊本市
  • [図書] グッドマン・ギルマン薬理書:薬物治療の基礎と臨床12版2013

    • 著者名/発表者名
      三澤日出巳
    • 総ページ数
      1409(314-339)
    • 出版者
      廣川書店

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公開日: 2015-05-28  

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