研究課題
本研究では、糸状菌（かび）二次代謝物の生合成に関わる休眠遺伝子をエピジェネティックに発現させることにより、新規な二次代謝物を生産させる。さらに、新規二次代謝物の構造特性を活かして、その周辺化合物を合成して、低分子化合物ライブラリーの充実を図る。本ライブラリーは、低分子創薬におけるリード探索研究において有用なものとなる。我々はこれまで、特に昆虫寄生菌や植物内生菌、そして高い二次代謝物生産能を有するChaetomium属菌等を対象として、ヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) 阻害剤添加条件で培養した。その結果、数多くの新規物質を生産させることに成功した。なかでも、Chaetomium属糸状菌では、互いの構造に相関性がみられる多種のケトフェノールが生産さされてきた。これらケトフェノールの共通中間体の化学反応性はきわめて高く、中間体に様々な試薬を作用させると、短時間のうちに新規な骨格をもつ化合物へと変換できた。そこで本年度は、様々な酸を用いて、中間体の変換を行い、構造多様性に富む生成物を得た。中間体に種々のインドール分子を反応させても、新たな骨格のアルカロイド化合物が生成した。さらに、中間体の酸化的二量化反応も検討した。これら反応生成物に関して、これまで治療薬がなかったアデノウイルスに対する効果をみたところ、インドールとの反応物に抗ウイルス活性が見いだせた。以上のように、本研究は、生合成中間体を利用して医薬品のシーズを創出ための新たなアプローチを提示したことになる。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Nature Chem.
巻: 7 ページ: 737-743
10.1038/NCHEM.2308
http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~shigen/lab/index.html
