| 研究課題/領域番号 |
25293023
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
高山 廣光 千葉大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (90171561)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 天然活性物質 / 天然物化学 / 生物活性物質の探索 / 生物活性分子の合成 / アルカロイド |
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| 研究実績の概要 |
オピオイド性鎮痛作用を有するMGM-9の代謝安定性の改善を目的とした誘導体合成と活性評価を行った。MGM-9の不安定なヘミアミナール構造の2位架橋部位を炭素原子に置き換えたことにより代謝安定性が向上したMGM-29、MGM-30について、マウスを用いたin vivoでの活性評価を行った。その結果、いずれの化合物も用量依存的に鎮痛作用を示し、とくに、MGM-30の鎮痛作用が強力で、作用持続時間が長いことが明らかとなった。また、鎮痛性インドールアルカロイドMitragynine誘導体の体内動態解明のためのSPECT用プローブの合成を検討した。
カンナビノイド受容体、あるいはTRPチャネルに対するアンタゴニスト活性を有するイボガ型アルカロイド類（3,6-Oxidovoacangineなど）の不斉全合成を検討した。
TRPチャネル阻害作用についてVoacangine並びに関連化合物の構造活性相関研究を行った。その結果、CatharanthineとDihydrocatharanthineが強力なTRPM8アンタゴニストであり、化学アゴニスト選択的TRPM8阻害作用には、イボガ型アルカロイドVoacangineと同じ絶対配置のイソキヌクリジン環の構造が重要であることが示唆された。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤探索のため、タイ産Lycopodium carinatumの成分探索を行い、24種のアルカロイドを単離した。また、大量供給法の確立を目指してリコポジウムアルカロイドの不斉全合成を検討し、Flabellidine、Lycodine、Lycoposerramine-Rの不斉全合成を達成した。
保有のアルカロイド類を用いてNMDA受容体チャネルブロッカーのスクリーニングを行った。
コプシアアルカロイド類、シニクイチアルカロイド類、ストリクタミン類、サルパギン型アルカロイド類の全合成研究を実施し、新規コプシアアルカロイド Kopsiyunnanine E、サルパギン型アルカロイド18-Hydroxygardnerineの不斉全合成を達成した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
代謝安定性が向上し、鎮痛作用が強力かつ作用持続時間が長い、創薬開発候補化合物MGM-30を創出し、この成果について特許申請を行うことができた。Voacangine類の化学アゴニスト選択的TRPM8阻害に重要な構造を明らかとし、論文として公表できた。リコポジウムアルカロイド（Flabellidine、Lycodine、Lycoposerramine-R）、並びに新規コプシアアルカロイド （Kopsiyunnanine E）の不斉全合成を達成し、論文として公表できた。
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| 今後の研究の推進方策 |
(1) 平成26年度に得られた結果を基にして、オビオイド受容体アゴニスト（7-Hydroxymitragynine)に関して引き続き機能評価と構造最適化を繰り返し創薬開発候補化合物の取得を目指す。また、mitragynine誘導体の体内動態解明のための分子イメージング（SPECT）用プローブの合成を検討する。
(2) カンナビノイド受容体リガンドに関する研究では、引き続き、イボガ型インドールアルカロイドである 3,6-Oxidovoacangineの不斉全合成によるサンプル供給を目指す。
(3) TRPリガンドに関しては、ボアカンジン類の不斉全合成による評価用サンプル合成、ボアカンジンの化学修飾による誘導体合成を行い、構造活性相関研究を深める。
(4) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に関する研究では、引き続き、リコポジウム植物 (タイ産Lycopodium carinatum)の成分探索とHuperzines, Lycopoclavamine-Aなどのアルカロイド類の不斉合成研究を行う。
(5) NMDA受容体チャネルブロッカーの探索研究に関しては、引き続き保有のアルカロイド類を用いてスクリーニングを実施する。
(6) コプシアアルカロイド類、シニクイチアルカロイド類、ストリクタミン類、サルパギン型アルカロイド類の全合成研究も実施し、これら化合物とその合成中間体の活性 (上記1から5)を評価することで、新たなシード分子の発見に繋げる。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
更新を予定していた機器類が修理により使用できるようになったため、購入する必要がなくなった。
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| 次年度使用額の使用計画 |
反応用試薬類の購入に使用する予定である。
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