化合物が導くリバース翻訳後修飾プロテオミクス

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293027
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 石川 稔 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 准教授 (70526839)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 翻訳後修飾

研究実績の概要

標的タンパク質の翻訳後修飾を人工的に制御する様々な化合物の創出を目指している。
［柱１：ユビキチン化を人工的に制御する化合物の創製］については、１）ハロタグとユビキチンリガーゼcIAP1の両方に結合する化合物を、昨年度から引き続き合成している。これらによりハロタグ融合タンパク質を汎用的に減少するシステムを構築した。本研究成果について、論文発表した。２）神経変性疾患タンパク質リガンドと、ユビキチンリガーゼの両方に結合する化合物を昨年度までに合成した。今年度は本化合物を用いて、複数種の神経変性疾患タンパク質を減少することを確認した。また、この神経変性疾患原因タンパク質減少のメカニズムを解析した。これらの結果について、学会発表した。
［柱２：SUMO化を介するtransrepression選択的化合物の創製］については、核内受容体PPARのSUMO化亢進を介する作用を指標に、既知リガンドをリード化合物として構造活性相関を取得した。その結果、古典的なPPARアゴニスト作用が弱い、transrepression選択的な化合物を見出した。本研究成果について、学会発表した。
［柱３：リン酸化を誘導する化合物の創製］については、昨年度合成した化合物が、実際に複数の標的タンパク質のリン酸化を誘導することを見出し、学会発表した。
本研究に付随して、特徴的な核内受容体リガンドを幾つか見出した。これらをリード化合物として構造最適化を実施した。これらの研究についても、学会・論文発表に至った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究計画のうち、［柱１］ユビキチン化については概ね順調に研究が進み、これまでに複数の論文を発表することができた。現在別の論文も投稿中である。［柱２］SUMO化についても、昨年度までに論文を発表し、別核内受容体へ研究を展開している。これについても論文を投稿中である。［柱３］リン酸化についても学会発表することができ、現在論文を執筆中である。以上、順調に計画が推移している事項が多いものの、別の翻訳後修飾を人工的に促進する取り組みについては、別グループから同様のコンセプトの論文が発表された。

今後の研究の推進方策

研究計画に従い、［柱１］神経変性疾患原因タンパク質のユビキチン化誘導について、細胞内に存在する、種々の神経変性疾患原因タンパク質に対する一般性を確認する。また、疾患原因タンパク質減少による治療効果を確認したい。［柱２］SUMO化を介するtransrepressionを示す化合物については、その作用選択的化合物の創製を引き続き検討する。また、構造生物学的な手法により、選択性発現のメカニズムを探索する。［柱３］リン酸化を誘導する化合物については、生物学データの取得を継続する。
以上の研究について、それぞれ論文発表を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Targeted degradation of proteins localized in subcellular compartments by hybrid small molecules (2017)
  • 著者名/発表者名: Keiichiro Okuhira, Takuji Shoda, Risa Omura, Nobumichi Ohoka, Takayuki Hattori, Norihito Shibata, Yosuke Demizu, Ryo Sugihara, Asato Ichino, Haruka Kawahara, Yukihiro Itoh, Minoru Ishikawa, Yuichi Hashimoto, Masaaki Kurihara, Susumu Itoh, Hiroyuki Saito, Mikihiko Naito
  • 雑誌名: Molecular Pharmacology 巻: 91 ページ: 159-166
  • DOI: 10.1124/mol.116.105569.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficient protein knockdown of HaloTag-fused proteins using hybrid molecules consisting of IAP antagonist and HaloTag ligand (2016)
  • 著者名/発表者名: Shusuke Tomoshige, Yuichi Hashimoto, Minoru Ishikawa
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 24 ページ: 3144-3148
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2016.05.035.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Improvement in aqueous solubility of retinoic acid receptor (RAR) agonists by bending the molecular structure (2016)
  • 著者名/発表者名: Michiaki Hiramatsu, Yuki Ichikawa, Shusuke Tomoshige, Makoto Makishima, Atsuya Muranaka, Masanobu Uchiyama, Takao Yamaguchi, Yuichi Hashimoto, Minoru Ishikawa
  • 雑誌名: Chemistry an Asian Journal 巻: 11 ページ: 2210-2217
  • DOI: 10.1002/asia.201600744.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Discovery of N-(1-(3-(4-phenoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl)acetamides as novel acetyl-CoA carboxylase 2 (ACC2) inhibitors with peroxisome proliferator-activated receptor α/δ (PPARα/δ) dual agonistic activit (2016)
  • 著者名/発表者名: Shogo Okazaki, Tomomi Noguchi-Yachide, Taki Sakai, Minoru Ishikawa, Makoto Makishima, Yuichi Hashimoto, Takao Yamaguchi
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 24 ページ: 5258-5269
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2016.08.045.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structure-activity relationship studies of non-carboxylic acid peroxisome proliferator-activated receptorα/δ (PPARα/δ) dual agonists (2016)
  • 著者名/発表者名: Shogo Okazaki, Ryuta Shioi, Tomomi Noguchi-Yachide, Minoru Ishikawa, Makoto Makishima, Yuichi Hashimoto, Takao Yamaguchi
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 24 ページ: 5455-5461
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2016.08.067.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of tetrachlorophthalimides as liver X receptor β (LXRβ)-selective agonists (2016)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Nomura, Kaori Endo-Umeda, Makoto Makishima, Yuichi Hashimoto, Minoru Ishikawa
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 11 ページ: 2347-2360
  • DOI: 10.1002/cmdc.201600305.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 二置換ベンゼンの位置異性体に着目した水溶性向上策の提案 (2017)
  • 著者名/発表者名: 市川 裕樹、平松 道晶、三田 裕介、増本 優衣、松本 洋太郎、村中 厚哉、内山 真伸、橋本 祐一、石川 稔
  • 学会等名: 日本薬学会137年会
  • 発表場所: 東北大学（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-26
• [学会発表] transrepression作用を指標としたPPARγリガンドの構造活性相関 (2017)
  • 著者名/発表者名: 豊田 洋介、野村 さやか、槇島 誠、橋本 祐一、石川 稔
  • 学会等名: 日本薬学会136年会
  • 発表場所: 東北大学（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] ポリQ関連タンパク質に対するプロテインノックダウン法の一般性の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下 博子、友重 秀介、野村 さやか、大金 賢司、橋本 祐一、石川 稔
  • 学会等名: 日本薬学会136年会
  • 発表場所: 東北大学（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] 標的タンパク質のリン酸化を選択的に誘導する分子の創製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 境 太希、岡崎 翔吾、石川 稔、橋本 祐一、山口 卓男
  • 学会等名: 日本薬学会136年会
  • 発表場所: 東北大学（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] Development of Liver X Receptor β (LXRβ)-Selective agonists as therapeutic agents to treat atherosclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Nomura, Kaori Endo-Umeda, Toshiaki Ishizuka, Makoto Makishima, Yuichi Hashimoto and Minoru Ishikawa
  • 学会等名: 第９０回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎新聞文化ホール（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2017-03-16
• [学会発表] ハンチントン病原因タンパク質の分解誘導薬の創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 友重 秀介、野村 さやか、山下 博子、大金 賢司、橋本 祐一、石川 稔
  • 学会等名: 第３４回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: つくば国際会議場（茨城県つくば市）
  • 年月日: 2016-12-01
• [学会発表] 「匠の化合物」で生命を操れるか？ (2016)
  • 著者名/発表者名: 石川 稔
  • 学会等名: 第６回CSJ化学フェスタ２０１６
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都江戸川区）
  • 年月日: 2016-11-15
  • 招待講演
• [学会発表] 二置換ベンゼンの構造物性相関と水溶性向上策の提案 (2016)
  • 著者名/発表者名: 市川 裕樹、平松 道晶、三田 裕介、松本 洋太郎、村中 厚哉、内山 真伸、橋本 祐一、石川 稔
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第１１回年会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] PPARα/δデュアル転写誘導活性を有する新規ACC2阻害剤の創出 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山口 卓男、岡崎 翔吾、境 太希、谷内出 友美、石川 稔、橋本 祐一
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第１１回年会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-06-17
• [備考] 東京大学分子細胞生物学研究所生体有機化学研究分野
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/chem/IMCB-8ken-HP/Index.html