化合物が導くリバース翻訳後修飾プロテオミクス

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293027
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 石川 稔 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 准教授 (70526839)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 翻訳後修飾 / タンパク質ノックダウン

研究実績の概要

標的タンパク質の翻訳後修飾を人工的に制御する様々な化合物の創出を目指した。
[柱1:ユビキチン化を人工的に制御する化合物の創製］については、神経変性疾患原因タンパク質とユビキチンリガーぜの両方に結合する化合物を複数創出し、学会発表、論文発表に至った。学会発表に関して、共同研究者である博士課程大学院生が、日本ケミカルバイオロジー学会第１２回年会にてRoyal Society of Chemistry Organic & Biomolecular Chemistryポスター賞を受賞した。また、他研究課題も含めた内容を学会発表したところ、平成29年度日本薬学会医薬化学部会メディシナルケミストリーシンポジウム優秀賞を受賞した。
タンパク質の品質管理機構の人工誘導を指向して、疎水性タグとアルツハイマー病診断薬を連結した化合物を設計、合成した。本化合物が生細胞評価系において、幾つかの神経変性疾患原因タンパク質を減少させることを見出した。
共同研究において脱ユビキチン化酵素の構造生物学的解析成果を論文発表した。
［柱２：SUMO化を介するtransrepression選択的化合物の創製］については、核内受容体PPARのSUMO化亢進を介するサイトカイン産生抑制作用を指標に、既知リガンドをリード化合物として構造活性相関を取得した。その結果、古典的なPPARアゴニスト作用が弱く、transrepression選択的な化合物を論文発表するに至った。また、PPAR transrepressin評価系を見直し、既知PPARリガンドを新たに評価した結果、構造が異なる複数の化合物にtransrepression作用があることも見出した。
本研究に付随して、特徴的な核内受容体リガンドを数種見出だしたため、この構造展開も実施した。本成果についても、学会発表、論文発表に至った。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

29年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Degradation of huntingtin mediated by a hybrid molecule composed of IAP antagonist linked to phenyldiazenyl benzothiazole derivative (2018)
  • 著者名/発表者名: Shusuke Tomoshige, Sayaka Nomura, Kenji Ohgane, Yuichi Hashimoto, Minoru Ishikawa
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 28 ページ: 707-710
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2018.01.012
• [雑誌論文] Structural Development of Tetrachlorophthalimides as Liver X Receptor β (LXRβ)-Selective Agonists with Improved Aqueous Solubility (2018)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Nomura, Kaori Endo-Umeda, Shinya Fujii, Makoto Makishima, Yuichi Hashimoto, Minoru Ishikawa
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 28 ページ: 796-801
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.12.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural development studies of pyrazoloketone-derived acetyl-CoA carboxylase inhibitors (2017)
  • 著者名/発表者名: Shogo Okazaki, Taki Sakai, Minoru Ishikawa, Yuichi Hashimoto, Takao Yamaguchi
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 95 ページ: 595-607
  • DOI: 10.3987/COM-16-S(S)30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-activity relationships of rosiglitazone for peroxisome proliferator-activated receptor gamma transrepression (2017)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Toyota, Sayaka Nomura, Makoto Makishima, Yuichi Hashimoto, Minoru Ishikawa
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 27 ページ: 2776-2780
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.04.061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenanthridin-6-one derivatives as the first class of non-steroidal pharmacological chaperones for Niemann-Pick disease type C1 protein (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Fukuda, Fumika Karaki, Kosuke Dodo, Tomomi Noguchi-Yachide, Minoru Ishikawa, Yuichi Hashimoto, Kenji Ohgane
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 27 ページ: 2781-2787
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.04.062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Switching subtype-selectivity: Fragment replacement strategy affords novel class of peroxisome proliferator-activated receptor α/δ (PPARα/δ) dual agonists (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryuta Shioi, Shogo Okazaki, Tomomi Noguchi-Yachide, Minoru Ishikawa, Makoto Makishima, Yuichi Hashimoto, Takao Yamaguchi
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 27 ページ: 3131-3134
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.05.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific fluorescence labeling of target protein by using ligand-4-azidophthalimide conjugate (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Chiba, Miwako Asanuma, Minoru Ishikawa, Yuichi Hashimoto, Kosuke Dodo, Mikiko Sodeoka, Takao Yamaguchi
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 53 ページ: 8751-8754
  • DOI: 10.1039/C7CC03252H
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1α-Hydroxy derivatives of 7-dehydrocholesterol are selective liver X receptor modulators (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaori Endo-Umeda, Atsushi Aoyama, Masato Shimizu, Minoru Ishikawa, Yuichi Hashimoto, Sachiko Yamada, Makoto Makishima
  • 雑誌名: Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 巻: 172 ページ: 136-148
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2017.07.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Photo-enhanced aqueous solubilization of an azo-compound (2017)
  • 著者名/発表者名: Minoru Ishikawa, Takuya Ohzono, Takao Yamaguchi, Yasuo Norikane
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 6909
  • DOI: 10.1038/s41598-017-06947-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery of small molecules that induce degradation of huntingtin (2017)
  • 著者名/発表者名: Shusuke Tomoshige, Sayaka Nomura, Kenji Ohgane, Yuichi Hashimoto, Minoru Ishikawa
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: 56 ページ: 11530-11533
  • DOI: 10.1002/anie.201706529
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis for specific cleavage of Lys6-linked polyubiquitin chains by USP30 (2017)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Sato, Kei Okatsu, Yasushi Saeki, Koji Yamano, Noriyuki Matsuda, Ai Kaiho, Atsushi Yamagata, Sakurako Goto-Ito, Minoru Ishikawa, Yuichi Hashimoto, Keiji Tanaka, Shuya Fukai
  • 雑誌名: Nature Structural & Molecular Biology 巻: 24 ページ: 911-919
  • DOI: 10.1038/nsmb.3469
  • 査読あり
• [学会発表] Chemical knockdown of aggregate-prone protein associated with Huntington’s disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Shusuke Tomoshige, Sayaka Nomura, Kenji Ohgane, Hiroko Yamashita, Yuichi Hashimoto, Minoru Ishikawa
  • 学会等名: 2018 International Symposium on Chemical Biology
  • 国際学会
• [学会発表] ユビキチン化により標的タンパク質を分解する低分子 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石川 稔
  • 学会等名: 第１回ユビキチン研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 幾何学的対称の分子構造に非対称性を付与することによる低分子化合物の水溶性向上策 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森本 淳基、市川 裕樹、槇島 誠、橋本 祐一、石川 稔
  • 学会等名: 日本薬学会138年会
• [学会発表] ER downregulation の母核横断的な構造活性相関 (2018)
  • 著者名/発表者名: 南條 舜、谷内出 友美、吉岡 広大、槇島 誠、石川 稔、橋本 祐一、大金 賢司
  • 学会等名: 日本薬学会138年会
• [学会発表] 神経変性疾患関連凝集タンパク質分解誘導剤の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下 博子、友重 秀介、野村 さやか、大金 賢司、橋本 祐一、石川 稔
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第12回年会
• [学会発表] 神経変性疾患原因タンパク質の分解誘導薬の創製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石川 稔
  • 学会等名: 国際フォトテラノスティクス共同研究教育拠点 第10回ナノバイオ若手ネットワーキングシンポジウム
• [学会発表] 神経変性疾患関連凝集タンパク質を標的とした分解誘導剤の創製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野村 さやか、友重 秀介、山下 博子、大金 賢司、橋本 祐一、石川 稔
  • 学会等名: 第11回バイオ関連化学シンポジウム
• [学会発表] 光照射によるアゾ化合物の水溶性向上 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石川 稔、大園 拓哉、山口 卓男、則包 恭央
  • 学会等名: 第11回バイオ関連化学シンポジウム
• [学会発表] Phenanthridin-6(5H)-one骨格を有する非ステロイド型プロゲステロン受容体拮抗薬の創製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西山 郵子、森 修一、槇島 誠、藤井 晋也、影近 弘之、橋本 祐一、石川 稔
  • 学会等名: 日本レチノイド研究会第28回学術集会
• [学会発表] 神経変性疾患原因タンパク質のケミカルノックダウン (2017)
  • 著者名/発表者名: 友重 秀介、野村 さやか、山下 博子、大金 賢司、橋本 祐一、石川 稔
  • 学会等名: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [備考]
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/chem/IMCB-8ken-HP/Index.html
• [備考]
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/chem/IMCB-strategy-HP/Top.html