血管系におけるスフィンゴシン-１-リン酸シグナルの生理的・病的役割の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293050
• 研究機関: 独立行政法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 福原 茂朋 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (70332880)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: スフィンゴシン－1－リン酸 / 内皮細胞 / ホメオスタシス / 動脈硬化 / Spns2 / 血管バリア

研究実績の概要

本研究の目的は、脂質メディエーターであるスフィンゴシン－1－リン酸（S1P）が血管ホメオスタシス、さらには動脈硬化症、血栓症などの血管病の発症・進展を制御する機構について、S1PトランスポーターであるSpns2に着目し解明することである。
我々はこれまでに、Spns2は主に内皮細胞に発現し、S1Pトランスポーターとして機能していること、さらに内皮細胞からSpns2を介して産生されたS1Pが一次リンパ組織から血管内へのリンパ球の移出に必須であることを報告した（J. Clin. Invest. 2012）。また、ゼブラフィッシュをモデル脊椎動物として用い、発生期におけるSpns2-S1Pシステムの役割を解析し、Spns2-S1Pシステムが心臓の正常な発生に寄与していることを報告した（Dev. Cell 2014）。さらに、内皮細胞からSpns2を介して産生されたS1Pがオートクリンあるいはパラクリン因子として作用し、主にリンパ管構造の維持に寄与していること、また、そのメカニズムとしてS1Pは、Rap1低分子量Gタンパク質を介して内皮特異的な細胞間接着分子Vascular endothelial（VE）カドヘリンの機能を強め、血管構造を安定化することを示した。今回、我々はRap1がVEカドヘリン接着を増強する機構について解析を行い、Rap1はRhoファミリーに属する低分子量Gタンパク質Cdc42を活性化し、逆にRhoの活性を抑えることで内皮細胞のアクチン細胞骨格の再編を引き起こし、細胞間接着部位に沿ったアクチン繊維を形成すること、また、VEカドヘリンがこのアクチン繊維にアンカーすることで、内皮細胞間接着を強めていることを明らかにした。以上の結果から、Spns2を介して内皮細胞から産生されたS1Pが、血管及びリンパ管構造の安定化・維持を制御する機構の一部を明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Clarification of mural cell coverage of vascular endothelial cells by live imaging of zebrafish. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ando K., Fukuhara S. (Co-corresponding author), Izumi N., Nakajima H., Fukui H., Kelsh R.N., Mochizuki N.
  • 雑誌名: Development 巻: 143 ページ: 1328-1339
  • DOI: doi: 10.1242/dev.132654.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Protein kinase A (PKA) Type I interacts with P-Rex1, a Rac guanine nucleotide exchange factor: Effect on PKA localization and P-Rex1 signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chávez-Vargas L., Adame-García S.R., Cervantes-Villagrana R.D., Castillo-Kauil A., Bruystens J.G.H., Fukuhara S., Taylor S.S., Mochizuki N., Reyes-Cruz G., Vázquez-Prado J.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 291 ページ: 6182-6199
  • DOI: doi: 10.1074/jbc.M115.712216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelial Ca2+ oscillations reflect VEGFR signaling-regulated angiogenic capacity in vivo. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokota Y., Nakajima H., Wakayama Y. Muto A., Kawakami K. Fukuhara S., Mochizuki N.
  • 雑誌名: eLife 巻: 4 ページ: e08817
  • DOI: doi: 10.7554/eLife.08817.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PRMT8 as a phospholipase maintains dendrite formation of Purkinje cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kim J.-D., Park K.-E., Ishida J., Kako K., Hamada J., Kani S., Takeuchi M., Namiki K., Fukui H., Fukuhara S., Hibi M., Kobayashi M., Kanaho Y., Kasuya Y., Mochizuki N., Fukamizu A.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 1 ページ: e1500615
  • DOI: doi: 10.1126/sciadv.1500615.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autonomy and non-autonomy of angiogenic cell movements revealed by experiment-driven mathematical modeling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugihara K., Nishiyama K., Fukuhara S., Uemura A., Arima S., Kobayashi R., Kohn-Luque A., Mochizuki N., Suda T., Ogawa H., Kurihara H.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 13 ページ: 1814-1827
  • DOI: doi: 10.1016/j.celrep.2015.10.051.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arf6 regulates tumor angiogenesis and growth through HGF-induced endothelial b1 integrin recycling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hongu T., Funakoshi Y., Fukuhara S., Suzuki T., Sakimoto S., Takakura N., Ema M., Takahashi S., Itoh S., Kato M., Hasegawa H., Mochizuki N., Kanaho Y.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 6 ページ: 6925
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms8925.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tip cell specific requirement for an atypical Gpr124 and Reck-dependent Wnt/β-catenin pathway during brain angiogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Vanhollebeke B., Stone O., Bostaille N., Cho C., Zhou Y., Maquet E., Gauquier A., Cabochette P., Fukuhara S., Mochizuki N., Nathans J., Stainier D.Y.R.
  • 雑誌名: eLife 巻: 4 ページ: e06489
  • DOI: doi: 10.7554/eLife.06489.
  • 査読あり
• [雑誌論文] RhoA and ROCK mediate histamine-induced vascular leakage and anaphylactic shock. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mikelis C.M., Simaan M., Ando K., Fukuhara S., Sakurai A., Amornphimoltham P., Masedunskas A., Weigert R., Chavakis T., Adams R., Offermanns S., Mochizuki N., Zheng Y., Gutkind J.S.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 6 ページ: 6725
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms7725.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cdc42 mediates Bmp-induced sprouting angiogenesis through Fmnl3-driven assembly of endothelial filopodia in zebrafish. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wakayama Y., Fukuhara S. (Corresponding author), Ando K., Matsuda M., Mochizuki N.
  • 雑誌名: Dev. Cell 巻: 32 ページ: 109-122
  • DOI: doi: 10.1016/j.devcel.2014.11.024.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] b-Catenin-dependent transcription is central to Bmp-mediated formation of venous vessels. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kashiwada T., Fukuhara S. (Co-corresponding author), Terai K., Tanaka T., Wakayama Y., Ando K., Nakajima H., Fukui H., Yuge S., Saito Y., Gemma A., Mochizuki N.
  • 雑誌名: Development 巻: 142 ページ: 497-509
  • DOI: doi: 10.1242/dev.115576.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Looking back and moving forward: Recent advances in understanding of cardiovascular development by imaging of zebrafish. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara S., Fukui H., Wakayama Y., Ando K., Nakajima H., Mochizuki N.
  • 雑誌名: Dev. Growth Differ. 巻: 57 ページ: 333-340
  • DOI: doi: 10.1111/dgd.12210.
  • 査読あり
• [学会発表] 血管新生におけるメカノトランスダクション機構の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋、望月直樹
  • 学会等名: 第55回日本生体医工学会大会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2016-04-26 – 2016-04-28
  • 招待講演
• [学会発表] Unveiling the cellular and molecular mechanism underlying vascular development by fluorescence-based bio-imaging in zebrafish (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigetomo Fukuhara.
  • 学会等名: 10th World Congress for Microcirculation.
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-09-25 – 2015-09-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dynamic regulation of endothelial barrier function (2015)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋、望月直樹
  • 学会等名: 第21回日本遺伝子治療学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-07-24 – 2015-07-26
  • 招待講演
• [学会発表] In vivo細胞生物学研究による血管構築メカニズムの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋、望月直樹
  • 学会等名: 第67回細胞生物学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-06-30 – 2015-07-02
  • 招待講演
• [図書] 『生体の科学』特集「細胞シグナル操作法」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋.
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 金沢一郎記念医学医療振興財団
• [図書] 血管系におけるアンジオポエチン-Tie受容体システムの役割、Thrombosis Medicine (2015)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] ゼブラフィッシュを用いたin vivo細胞生物学研究～血管研究を例に～, 生体の科学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋, 若山勇紀, 柏田健, 安藤康史, 望月直樹.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 金沢一郎記念医学医療振興財団