環境ストレスに対する生体応答におけるGABAシステムの多元的役割

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293052
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 福田 敦夫 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50254272)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: GAD67 / タウリントランスポーター / 正中隆起 / CRH / GABA / タウリン / 母体ストレス / メチル化

研究実績の概要

１．脳内タウリン欠乏モデルの検討：タウリントランスポーターKO マウスの大脳皮質脳スライス標本のパッチクランプで微小シナプス電流を記録したところ、mIPSCの振幅と頻度は有意に減少していた。トニックGABA電流に変化なく、タウリンがGABAシナプス数と強度の維持に関与することを示唆する。
２．モデル動物脳の網羅的DNAメチル化解析：GAD67-GFPノックインマウス母体拘束ストレスモデルの前頭葉／海馬／体性感覚野を生後21日に回収し、「ストレス有、GAD67+/GFP」、「ストレス有、GAD67+/+」、「ストレス無、GAD67+/GFP」、「ストレス無、GAD67+/+」の4群で網羅的DNAメチル化解析を行った。「ストレス有、GAD67 +/GFP」群で他のすべての群に比して有意にメチル化が亢進した遺伝子のうち、GABA関連としてDlx2, Fktn, Ephb3, Otx2, Nkx6-2、Cdk5r2, Pax6等を確認した。
３．成長後のモデル動物の行動学的評価： ２．の4群の生後8週齢雄を対象とした。衝動性、注意機能、場所学習、逆転学習、作業記憶に有意差は無かったが、「ストレス有」群で場所学習記憶保持が低下していた。社会行動性は「ストレス有、GAD67+/GFP」でのみ他群と有意差を認め、GABAとストレスで交互作用が確認できた。
４．モデル成長後のシナプス伝達・神経回路機能の解析：GAD67-GFPノックインマウスの室傍核と正中隆起の免疫染色でCRH細胞へのGABA（GFP）入力を認めた。Cl-トランスポーターのKCC2とNKCC1の免疫染色では、室傍核のCRH細胞体にはKCC2が、正中隆起のCRH細胞終末にはNKCC1が発現するという明確な差異があった。CRH放出にGABAが視床下部で抑制、正中隆起で促進に働く可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] De novo KCNB1 mutations in infantile epilepsy inhibit repetitive neuronal firing. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saitsu H#, Akita T#, Tohyama J, Goldberg-Stern H, Kobayashi Y, Cohen R, Kato M, Ohba C, Miyatake S, Tsurusaki Y, Nakashima M, Miyake N, Fukuda A and Matsumoto N.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 ページ: -
  • DOI: 10.1038/srep15199
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] KCC2-mediated regulation of respiration-related rhythmic activity during postnatal development in mouse medulla oblongata. (2015)
  • 著者名/発表者名: *Okabe, A., Shimizu-Okabe, C., Arata, A., Konishi, S., Fukuda, A. and Takayama, C.
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1601 ページ: 31-39
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2015.01.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development and regulation of chloride homeostasis in the central nervous system. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, M., *Fukuda, A.
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 9 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fncel.2015.00371
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Aberrant oscillation property of Perkinje cells is caused by decreased tonic inhibitionin granule in granule cells in mice model of Angelman syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Egawa, K. and Fukuda, A.
  • 学会等名: 第93回日本生理学会大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2016-03-23
• [学会発表] De novo Kv2.1 mutants causing infantile generalized seizures and psychomotor developmental delay inhibit repetitive neuronal firing. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akita, T., Saitsu, H., Matsumoto, N. and Fukuda, A.
  • 学会等名: 第93回日本生理学会大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2016-03-23
• [学会発表] 発生期マウス大脳皮質においてGABAA受容体と母体由来タウリンは神経前駆細胞の時系列的性質変化を制御する. (2016)
  • 著者名/発表者名: 栃谷史郎, 古川智範, 伊藤崇志, 松島芳隆, 小島俊男, 松崎秀夫, 福田敦夫.
  • 学会等名: 第2回国際タウリン研究会日本部会
  • 発表場所: アオッサ福井（福井県福井市）
  • 年月日: 2016-03-05
• [学会発表] Taurine is involved in the temporal regulation of the properties of neural progenitors in the mouse developing cortex. (2015)
  • 著者名/発表者名: 栃谷史郎, 古川智範, 伊藤崇志, 小島俊男, 松崎秀夫, 福田敦夫.
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] CRH放出機構における新規GABA作用の発見. (2015)
  • 著者名/発表者名: 福田敦夫, 柿沢圭亮, 渡部美穂, 大川雄太, 大石敏弘, 山下美保, 柳川右千夫, 沖隆.
  • 学会等名: 第42回日本脳科学会
  • 発表場所: ＡＮＡホリデイ・イン リゾート宮崎（宮崎県・宮崎市）
  • 年月日: 2015-11-12
• [学会発表] 出生前ストレス曝露による生後大脳皮質におけるGABA細胞とペリニューラルネットの減少. (2015)
  • 著者名/発表者名: 福田敦夫.
  • 学会等名: 第13回糖鎖科学コンソーシアムシンポジウム
  • 発表場所: ウインクあいち（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-20
  • 招待講演
• [学会発表] Dual effects of serotoninergic inputs on the local circuits regulating the corticotropin-releasing factor neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus: an electrophysiological study using the CRF-VenusΔNeo mouse. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato, T., Sugiya, T., Fuse, T., Uchida, K., Sugimoto, N., Abe, M., Yamazaki, M., Fukuda, A., Sakimura, K. and Itoi, K.
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2015
  • 発表場所: Chicago(USA)
  • 年月日: 2015-10-19
  • 国際学会
• [学会発表] CRHニューロン制御におけるGABAの新たな役割についての検討. (2015)
  • 著者名/発表者名: 柿沢圭亮，渡部美穂，大川雄太，大石敏弘，山下美保，柳川右千夫，沖 隆，福田敦夫.
  • 学会等名: 第42回日本神経内分泌学会・第23回日本行動神経内分泌研究会・合同学術集会
  • 発表場所: 仙台市戦災復興記念館（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2015-09-19
• [学会発表] Taurine concentration and distribution in brain of frontaltemporal lobar degeneration patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, S., Masaki, N, Kondo, T., Takei, S., Akatsu, H., Akita, T., Sugiyama, E., Fukuda, A., Yao, I. and Setou, M.
  • 学会等名: 第40回日本医用マススペクトル学会年会
  • 発表場所: アクトシティ浜松（静岡県・浜松市）
  • 年月日: 2015-09-17
• [学会発表] Visualization of the glutamate release in the plexiform layers of the mouse retina. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohkuma, M., Horio, K., Kaneda, M., Yoshida, S., Fukuda, A. and Miyachi, E.
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・展示場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-07-30
• [学会発表] Persistent reduction of MHC class I in dopamine neurons contributes to robust cocaine-seeking behavior. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami, G., Fukuda, A., Iwashita, T. and Nakahara, D.
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・展示場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-07-29
• [学会発表] A novel role of GABA in the release of CRH in the hypothalamo-pituitary pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kakizawa, K., Watanabe, M., Yanagawa, Y., Oki, Y. and Fukuda, A.
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・展示場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-07-28
• [図書] GABAとその受容体, 臨床てんかん学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福田敦夫
  • 総ページ数: 671(66-71)
  • 出版者: 医学書院
• [備考] 浜松医科大学医学部神経生理学講座ホームページ
  • URL: http://www.hama-med.ac.jp/uni_education_igakubu_igaku_seiri1.html