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神経細胞間情報伝達の場であるシナプスは極めて複雑な細胞間接着構造であり、シナプス形成に伴い、その前終末及び後終末にそれぞれ神経伝達物質の放出と受容に特化した細胞内構造が構築される。とりわけシナプス前終末にはアクティブゾーン、シナプス小胞クラスター、ミトコンドリアクラスターなど階層的な構造変化が整然と誘導される。これらシナプス前終末分化誘導シグナルを惹起する細胞接着分子であるシナプスオーガナイザーをコートしたビーズを用いて、神経細胞に対して人工的にシナプス前終末を誘導した際のシナプスオーガナイザー・細胞内シグナル分子複合体を単離して、昨年度までに構成因子を同定した。これらの構成因子に関して、種々の結合実験と神経細胞を用いた機能抑制実験から、シナプスオーガナイザーへ直接および間接的に結合するものを分類した後に、シナプス前終末の分化調節に関与するものを抽出した。一部のシナプス前終末分化調節因子は機能ドメインに変異を入れた変異体を作製して、シナプス前終末分化誘導への影響を評価することによって、シナプス前終末構築の分子機序を明らかにした。更にCas9を用いたゲノム編集技術によって、これらの分子機能を欠損するノックアウトマウス系統の作製を進めた。シナプスオーガナイザーの機能欠損は自閉症・知的障害などの神経発達障害の原因となることが知られており、これらのシナプス前終末の分化誘導調節因子のノックアウトマウスの電気生理学的、行動科学的解析を進め、疾患モデルとなるか否かを検証する。これらのシナプス前終末の分化誘導調節因子群は神経発達障害の治療に向けた有効な創薬標的となることが期待される。
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