研究課題
心不全では、細胞内のCa2+貯蔵部位である心筋小胞体へのCa2+輸送能が著しく低下し、細胞質Ca2+濃度が上昇し、機能不全を起こす。心筋小胞体膜蛋白質ホスホランバンは、Ca2+ポンプATPase（SERCA）による心筋小胞体Ca2+輸送を抑制的に調節している。本研究の目的は、ホスホランバンに結合してSERCAへの抑制作用を解除して強心作用を発揮する薬物を見出し、その作用を確認することである。ホスホランバン・アプタマーの心不全治療薬としての開発では、血中で安定かつ高力価なアプタマーを得ることが重要である。これまでの研究で得られているホスホランバン・アプタマーのうち、Apt-19をもとに最適化を行った。Apt-19は、アデニンをホスホロチオエート修飾した40 merのRNAアプタマーである。この40 merのアプタマーは、11番目のGから30番目のAまでの20 merのApt19-11-30でもApt-19と同等のホスホランバン阻害作用を発揮した。さらに、短いApt19-11-25、Apt19-17-31、Apt19-16-26、Apt19-17-25、Apt19-18-25、Apt19-17-24を合成し、その作用を調べた結果、Apt19-11-25、Apt19-17-31、Apt19-16-26は、500 nMでApt-19と同等の作用を発揮した。しかしながら、これらの濃度依存性を調べた結果、Apt19-11-25のみはApt19と同程度に50 nM以下の低濃度でその作用を発揮したが、他は100 nM以上の高濃度を要した。さらに、Apt19-11-25の血中での安定性を調べた結果、、少なくとも２４時間までは安定で、血中で高い安定性を示した。さらに、このApt19-11-25は、成獣ラットの心筋細胞でもその効果を発揮した。以上の結果から、Apt19-11-25は最適化されたホスホランバン・アプタマーとして心不全治療薬として使用出来る可能性が示された。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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