LOX-1結合分子群による病的血管機能誘導メカニズムの解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293063
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 沢村 達也 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30243033)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: LOX-1 / GPCR / クロストーク

研究実績の概要

我々が同定した変性LDL受容体LOX-1は、多様な役割をもつが、それをLOX-1とLOX-1結合分子群との関係の解析を通じて明らかにすることを本研究では目指した。
①我々が以前にLOX-1への結合を報告したCRPは、他の物質例えば酸化LDLや微生物由来の物質と結合し、そのエンドサイト―シスを促進するといわれている。本研究では、LOX-1に結合することがわかった凝固因子がアダプターとなってやはり他の物質のエンドサイト―シスを促進する現象を見出した。その生理的意義はいまだ明らかではないが、今後の研究により明らかにしていきたい。
②これまでの研究により、LOX-1とGPCRであるAT1の複合体形成と、酸化LDLのLOX-1への結合により、AT1がそれを感知してシグナル伝達を引き起こすことを見出した。今年度は、AT1に加えてPAF受容体がやはりLOX-1と複合体を形成し、酸化LDLのLOX-1への結合を感知して、AT1同様にシグナル伝達を引き起こすことを見出した。さらに、AT1とPAF受容体が同時に存在すると、LOX-1からのシグナル伝達は強くなり、AT1とPAF受容体は相加的、あるいは相乗的に機能していると考えられた。
③酸化LDLとは異なる、我々が新しく見出したLOX-1結合分子群が、細胞膜内でのLOX-1結合分子すなわち、上述のGPCRを介してシグナル伝達を引き起こすことを見出し、②で見ているシグナル伝達が必ずしも酸化LDLに限らず、幅広いLOX-1のリガンドで機能する可能性が明らかになりつつある。LOX-1のような1回膜貫通型受容体が、GPCRのような7回膜貫通型受容体を介してシグナルを伝えることはこれまで報告されていなかったが、ある程度一般性を持つ現象である可能性がある。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] High levels of soluble lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 in acute stroke: an age- and sex-matched cross-sectional study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokota, C., Sawamura, T., Watanabe, M., Kokubo, Y., Fujita, Y., Kakino, A., Nakai, M., Toyoda, K., Miyamoto, Y. and Minematsu, K.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.5551/jat.32466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Electronegative low-density lipoprotein increases coronary artery disease risk in uremia patients on maintenance hemodialysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chang, C.T., Wang, G.J., Kuo, C.C., Hsieh, J.Y., Lee, A.S., Chang, C.M., Wang, C.C., Shen, M.Y., Huang, C.C., Sawamura, T., Yang, C.Y., Stancel, N. and Chen, C.H.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 95 ページ: e2265
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000002265.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor 1-deficient mice show resistance to instability-induced osteoarthritis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, K., Mori, S., Oda, Y., Nakano, A., Sawamura, T. and Akagi, M.
  • 雑誌名: Scand J Rheumatol 巻: 22 ページ: 1-11
  • DOI: 10.3109/03009742.2015.1135979
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum level of LOX-1 ligand containing ApoB is associated with increased carotid intima-media thickness in Japanese community-dwelling men, especially those with hypercholesterolemiaLOX-1 ligand and IMT in Japanese. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamura, T., Miura, K., Sawamura, T., Kadota, A., Hisamatsu, T., Fujiyoshi, A., Miyamatsu, N., Takashima, N., Miyagawa, N., Kadowaki, T., Ohkubo, T., Murakami, Y., Nakamura, Y., Ueshima, H. and Group, S.R.
  • 雑誌名: J Clin Lipidol 巻: 10 ページ: 172-180 e171
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2015.10.010. Epub 2015 Nov 5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma L5 levels are elevated in ischemic stroke patients and enhance platelet aggregation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shen, M.Y., Chen, F.Y., Hsu, J.F., Fu, R.H., Chang, C.M., Chang, C.T., Liu, C.H., Wu, J.R., Lee, A.S., Chan, H.C., Sheu, J.R., Lin, S.Z., Shyu, W.C., Sawamura, T., Chang, K.C., Hsu, C.Y. and Chen, C.H.
  • 雑誌名: Blood 巻: 127 ページ: 1336-1345
  • DOI: 10.1182/blood-2015-05-646117. Epub 2015 Dec 17
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Increased LDL electronegativity in chronic kidney disease disrupts calcium homeostasis resulting in cardiac dysfunction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chang, K.C., Lee, A.S., Chen, W.Y., Lin, Y.N., Hsu, J.F., Chan, H.C., Chang, C.M., Chang, S.S., Pan, C.C., Sawamura, T., Chang, C.T., Su, M.J. and Chen, C.H
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: 84 ページ: 36-44
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2015.03.016. Epub 2015 Apr 11.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cross-talk between LOX-1 and PCSK9 in vascular tissues. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ding, Z., Liu, S., Wang, X., Deng, X., Fan, Y., Shahanawaz, J., Shmookler Reis, R.J., Varughese, K.I., Sawamura, T. and Mehta, J.L.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 107 ページ: 556-567
  • DOI: 10.1093/cvr/cvv178. Epub 2015 Jun 19.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The biphasic effects of oxidized-low density lipoprotein on the vasculogenic function of endothelial progenitor cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Lin, F.Y., Tsao, N.W., Shih, C.M., Lin, Y.W., Yeh, J.S., Chen, J.W., Nakagami, H., Morishita, R., Sawamura, T. and Huang, C.Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0123971
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0123971. eCollection 2015.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The relationship between lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 ligands containing apolipoprotein b and the cardio-ankle vascular index in healthy community inhabitants. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama, D., Higashiyama, A., Wakabayashi, I., Kubota, Y., Adachi, Y., Hayashibe, A., Kawamura, K., Kuwabara, K., Nishimura, K., Kadota, A., Nishida, Y., Hirata, T., Imano, H., Miyamatsu, N., Miyamoto, Y., Sawamura, T. and Okamura, T.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 22 ページ: 499-508
  • DOI: org/10.5551/jat.26450
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidized LDL (oxLDL) activates the angiotensin II type 1 receptor by binding to the lectin-like oxLDL receptor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, K., Kakino, A., Takeshita, H., Hayashi, N., Li, L., Nakano, A., Hanasaki-Yamamoto, H., Fujita, Y., Imaizumi, Y., Toyama-Yokoyama, S., Nakama, C., Kawai, T., Takeda, M., Hongyo, K., Oguro, R., Maekawa, Y., Itoh, N., Takami, Y., Onishi, M., Takeya, Y., Sugimoto, K., Kamide, K., Sawamura, T. and Rakugi, H他3名.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 29 ページ: 3342-3356
  • DOI: 10.1096/fj.15-271627. Epub 2015 Apr 15.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 脳出血とアテローム血栓性脳梗塞における可溶性Lectin-like oxidized LDL receptor-1高値：症例・対照研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 横田千晶、沢村達也、渡邊至、小久保喜弘、藤田佳子、垣野明美、中井陸運、豊田一則、宮本恵宏、峰松一夫
  • 学会等名: 第27回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 富山県富山市、富山国際会議場
  • 年月日: 2015-10-30 – 2015-10-31
• [学会発表] 多様な分子との相互作用から明らかになってきたLOX-1の新しい病態生理学的意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 沢村達也
  • 学会等名: 第10回神戸生活習慣病研究会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市、ラッセルホール
  • 年月日: 2015-07-04 – 2015-07-04
• [学会発表] 多様な分子と相互作用する受容体LOX-1の病態生理学的意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 沢村達也
  • 学会等名: 第1回 J-ISCP(国際心血管薬物療法学会日本部会)学術集会
  • 発表場所: 京都府京都市、ハイアットリージェンシー京都
  • 年月日: 2015-06-20 – 2015-06-21
• [学会発表] AT1はLOX-1を介した酸化LDLによるシグナル伝達を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 垣野明美、山本浩一、藤田佳子、楽木宏美、沢村達也
  • 学会等名: 第1回J-ISCP学術集会
  • 発表場所: 京都府京都市、ハイアットリージェンシー京都
  • 年月日: 2015-06-20 – 2015-06-21
• [学会発表] PAF receptor interacts with LOX-1 and promotes oxidized LDL-induced cellular responses (2015)
  • 著者名/発表者名: Kakino, A., Fujita, Y., Yamamoto, K., Rakugi, H., Sawamura, T
  • 学会等名: 17th International Congress on Atherosclerosis 2015
  • 発表場所: Amsterdam (Holland)
  • 年月日: 2015-05-23 – 2015-05-26
  • 国際学会
• [産業財産権] 酸化ＬＤＬ阻害剤 (2015)
  • 発明者名: 沢村達也、垣野明美
  • 権利者名: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター、国立大学法人信州大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 第5884105号
  • 出願年月日: 2015-08-15
  • 取得年月日: 2016-02-19