研究課題
慢性炎症から続発する癌（「炎症性発癌」）の病態として「炎症刺激による慢性的なmicroRNA機能阻害が原因の一端である」ことを明らかにし、microRNA機能を増強する薬剤が炎症性発癌の予防法になることをこれまで見出した。その一方で、炎症性発癌ではなくsporadicに起こる発癌については癌遺伝子・癌抑制遺伝子の変異の蓄積による多段階発がんが主要な経路と推定されている。しかしこのような遺伝子変異がなぜ最終的に種々の発癌に結び付くことになるのかは不明であった。本研究では多段階発がんの初期の段階から非コードRNA、特に反復配列RNAが発現してくることに着目し、その多段階発がんにおける寄与を解明することを目的とした。本年度は、それまでに確認していた、反復配列RNAをhTERTによって不死化した正常膵管細胞に発現させて系で、細胞分裂時における紡錘糸形成不全が起こることだけでなく、反復配列RNAが発現することによって宿主細胞のゲノムDNAに変異が蓄積することが、whole exon sequencing によって明らかとなった。それだけでなく、ミトコンドリアゲノムDNAにも変異が蓄積することが明らかとなった。これらの表現型は、反復配列RNAが宿主細胞のYBX-1タンパクと結合し、その細胞内局在を変化させることで惹起されることを解明した。反復配列RNAを発現させたトランスジェニックマウスでは、Ras変異との交配によって、膵臓に過形成と慢性的な炎症が惹起され、それによって癌化が促進されるのではないか、ということが示唆された。これらの研究成果から、いわゆるsporadicに起きる発癌については、反復配列RNAの発現が、細胞内環境の異常、とくにゲノムおよびミトコンドリアDNAの異常を惹起させて発生してくる可能性が示唆され、今後はこの機構に介入することで発癌予防につなげることが期待される。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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