小胞体ストレス応答因子ATF6βによる生体機能制御とその破綻による疾患発症の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293080
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 親泊 政一 徳島大学, 疾患プロテオゲノム研究センター, 教授 (90502534)
• 研究分担者: 親泊 美帆 徳島大学, 疾患プロテオゲノム研究センター, 特任助教 (00596158)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 分子病態学 / 小胞体ストレス / ATF6

研究実績の概要

ATF6には相同性の高いATF6αとATF6βがあるが、ATF6βでなくATF6αが 小胞体タンパク質の品質管理に必要な遺伝子誘導に必須であることがすでに知られていた。ところがATF6βノックアウトマウスの解析から、ATF6βは小胞体タンパク質の品質管理に必要な遺伝子誘導には必須でないのにも関わらず、ATF6αKOマウスよりもATF6βKOマウスは軟骨細胞分化が遅延したり、DSS誘導性の大腸炎が重篤化することを見出すことができた。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

ATF6αKOとATF6βKOマウスを用いた軟骨細胞分化におけるATF6βの生理的な意義の解析やDSS誘導性大腸炎におけるATF6βの病的意義の解析は順調にできた。しかしながら、細胞機能解析に使用していた密度勾配分析分取装置に不具合が生じ、何度か修理を試みながら解析を続けたが必要とする分離性能を得ることができなくなった。そのため急遽、代替機の購入が必要となったが納期に時間を要し、以降の計画に係る研究について遅れが生じている。

今後の研究の推進方策

ATF6βが機能制御に働く軟骨組織や腸管には様々な種類の細胞があり、それらを密度勾配で分取して細胞機能の違いを解析する必要がある。密度勾配分析分取装置の故障のために解析が頓挫しているが、新たに密度勾配分析分取装置を購入して、解析を進める

次年度使用額が生じた理由

細胞機能解析に使用していた密度勾配分析分取装置に不具合が生じ、何度か修理を試みながら解析を続けたが必要とする分離性能を得ることができなくなった。そのため当初計画していた実験の遂行に影響が出た。

次年度使用額の使用計画

主な予算を新たな機器および解析に使用する試薬に充て、細胞機能解析を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Skeletal muscle-specific eukaryotic translation initiation factor 2α phosphorylation controls amino acid metabolism and fibroblast growth factor 21-mediated non-cell-autonomous energy metabolism (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyake M, Nomura A, Ogura A, Takehana K, Kitahara Y, Takahara K, Tsugawa K, Miyamoto C, Miura N, Sato R, Kurahashi K, Harding HP, Oyadomari M, Ron D, Oyadomari S
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 30 ページ: 798-812
  • DOI: 10.1096/fj.15-275990
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unfolded protein response in hypothalamic cultures of wild-type and ATF6α-knockout mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Lu W, Hagiwara D, Morishita Y, Tochiya M, Azuma Y, Suga H, Goto M, Banno R, Sugimura Y, Oyadomari S, Mori K, Arima H
  • 雑誌名: Neurotic Lett. 巻: 612 ページ: 199-203
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.12.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gamma-oryzanol protects pancreatic β-cells against endoplasmic reticulum stress in male mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kozuka C, Sunagawa S, Ueda R, Higa M, Tanaka H, Shimizu-Okabe C, Ishiuchi S, Takayama C, Matsushita M, Tsutsui M, Miyazaki JI, Oyadomari S, Shimabukuro M, Masuzaki H
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 156 ページ: 1242-1250
  • DOI: 10.1210/en.2014-1748
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel insulinotropic mechanism of whole grain-derived γ-oryzanol via the suppression of local dopamine D2 receptor signalling in mouse islet (2015)
  • 著者名/発表者名: Kozuka C, Sunagawa S, Ueda R, Higa M, Ohshiro Y, Tanaka H, Shimizu-Okabe C, Takayama C, Matsushita M, Tsutsui M, Ishiuchi S, Nakata M, Yada T, Miyazaki JI, Oyadomari S, Shimabukuro M, Masuzaki H
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 172 ページ: 4519-4534
  • DOI: 10.1111/bph.13236
  • 査読あり
• [学会発表] 小胞体ストレスを減弱させ膵β細胞でのインスリン生合成を促進する新規化合物の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三宅雅人,倉橋清衛,森智子,宮本千伸 ,津川和江,三浦恭子,北原吉朗,親泊政一
  • 学会等名: 第27回分子糖尿病学シンポジウム
  • 発表場所: 丸ビルホール＆コンファレンススクエア（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2015-12-05
• [学会発表] CRISPR/Cas9システムを用いた統合的ストレス応答を制御するeIF2αキナーゼの検証 (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷内 秀輔，三宅 雅人，津川 和江，親泊 美帆，親泊 政一
  • 学会等名: BMB2015(第38回分子生物学会年会・第88回生化学会年会合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] 小胞体ストレスなどで活性化される eIF2αリン酸化シグナルによる摂食調節を介した肥満抑制作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三宅雅人, 張 君, 志内哲也, 倉橋清衛, 宮本千伸, 津川和江, 親泊美帆, 親泊政一
  • 学会等名: BMB2015(第38回分子生物学会年会・第88回生化学会年会合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] CRISPR/Cas9 を用いた小胞体ストレス応答伝達タンパク質の検証 (2015)
  • 著者名/発表者名: 張君、三宅雅人、倉橋清衛、津川和江、宮本千伸、親泊美帆、親泊政一
  • 学会等名: BMB2015(第38回分子生物学会年会・第88回生化学会年会合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] PERK 経路の下流因子によって制御される癌細胞増殖機構について (2015)
  • 著者名/発表者名: 山川 哲生 , 小倉 淳 , 三宅 雅人 , 宮本 千伸 , 津川 和江 , 親泊 美帆 , 親泊 政一
  • 学会等名: BMB2015(第38回分子生物学会年会・第88回生化学会年会合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] ATF6βの肥満・糖尿病における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三宅雅人、髙原一菜、森本 雅俊、倉橋清衛、親泊政一
  • 学会等名: 第10回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県・淡路市）
  • 年月日: 2015-11-29
• [学会発表] ATF6αの骨形成における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森本 雅俊,久永 哲,張 君,谷内 秀輔,山川 哲生,三宅 雅人,西良 浩一,親泊 政一
  • 学会等名: 第10回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県・淡路市）
  • 年月日: 2015-11-29
• [学会発表] ＣRISPR/Cas9を用いた統合的ストレス応答に関与するeIF2αキナーゼの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷内 秀輔，三宅 雅人，津川 和江，親泊 美帆，親泊 政一
  • 学会等名: 第10回小胞体ストレス研究会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県・淡路市）
  • 年月日: 2015-11-29
• [学会発表] 小胞体ストレスを標的とした膵β細胞でのインスリン生合成を促進する新規化合物の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三宅雅人、倉橋清衛、森智子、 宮本千伸、 津川和江、 三浦恭子、北原吉朗、親泊美帆、親泊 政一
  • 学会等名: 第10回臨床ストレス応答学会大会
  • 発表場所: 東京農工大学（東京都・小金井市）
  • 年月日: 2015-11-06
• [学会発表] Saturated Fatty Acids Predominantly Activate PERK Pathway via Altered Composition of the Endoplasmic Reticulum Membrane, and Reduce Insulin Secretion in Pancreatic β Cell by Translation Attenuation (2015)
  • 著者名/発表者名: KIYOE KURAHASHI, TOMOKO MORI, CHINOBU MIYAMOTO, KAZUE TSUGAWA, MIHO OYADOMARI, KAZUNA TAKAHARA, CHIZUKO KIMURA, MASATO MIYAKE, TOSHIO MATSUMOTO, SEIICHI OYADOMARI
  • 学会等名: 75th ADA Scientific Sessions
  • 発表場所: Boston(USA)
  • 年月日: 2015-06-07
• [学会発表] 膵β細胞での脂肪毒性における小胞体ストレス応答の役割の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 倉橋清衛, 森智子, 宮本千伸, 津川和江,三浦直子, 親泊美帆, 野村明利, 高原一菜,佐藤亮祐, 山下裕紀子, 木村千寿子, 三宅雅人, 松本俊夫, 親泊政一
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関(山口県・下関市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 小胞体ストレスなどで活性化される eIF2αリン酸化シグナルによる摂食調節を介した肥満抑制作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三宅雅人,張君,倉橋清衛,宮本千伸,津川和江,親泊美帆,親泊政一
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関(山口県・下関市）
  • 年月日: 2015-05-21
• [図書] 日本臨牀 増刊号 74巻 増刊号1 (2016)
  • 著者名/発表者名: 親泊政一、 三宅雅人
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本臨牀社