HTLV-1感染防御機構破綻に伴うATL発症機構の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293081
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 森下 和広 宮崎大学, 医学部, 教授 (80260321)
• 研究分担者: 谷脇 雅史 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80163640) ; 中畑 新吾 宮崎大学, 医学部, 助教 (80437938) ; 市川 朝永 宮崎大学, 医学部, 助教 (80586230)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: NDRG2 / PTEN / NF-kB / NIK

研究実績の概要

成人Ｔ細胞白血病（ATL）はHTLV-1母子感染から長期の感染期を経て、約５％が発症する予後不良の悪性疾患である。我々はこれまで急性型ATLのゲノム解析を通じて、14q11に存在するNDRG2遺伝子がゲノム欠失、メチル化により発現低下し、細胞増殖を負に制御することからがん抑制遺伝子候補とした。NDRG2は新規PTEN結合蛋白質であり、PP2AをリクルートしPTEN-C端脱リン酸化によりPTEN phosphatase活性制御に関わっていた。ATLではPTEN高リン酸化型となりphosphatase活性が不活化されAKT情報伝達系の恒常的活性化につながっていた。NDRG2欠損マウスはTリンパ腫のみならず、肝臓がん、肺がん等を引き起こす多様ながん抑制遺伝子であった(Nature Comm 2014)。さらに、NF-kB情報伝達系においてもcanonical pathwayはAKTより、noncanonical pathwayはNF-kB inducible kinase (NIK)のリン酸化促進にNDRG2発現低下が関与しており、ATLにおけるNF-kB情報伝達系の活性化機構にNDRG2発現低下が重要な役割を有していることがわかった(Scientific reports 2015)。NDRG2発現低下にはHTLV-1感染が重要であり、長期感染はNDRG2のメチル化を促進し、HTLV-1/Taxが其のメチル化に関与していた。以上より、HTLV-1感染リンパ球内での慢性炎症に伴うNDRG2発現低下に伴う生体防御機構の破綻、ストレス応答破綻がATL発症に関わるゲノム・エピゲノム異常蓄積に重要な因子であり、その結果としてPI3K/AKT、NF-KB等複数の情報伝達系異常を引きおこし、ATL発症に繋がることを示唆する結果を得た。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of NDRG2 enhanced activation of the NF-κB pathway by PTEN and NIK phosphorylation for ATL and other cancer development. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa T, Nakahata S, Fujii M, Iha H, Morishita K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 ページ: 12841
  • DOI: 10.1038/srep12841.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The loss of NDRG2 expression improves depressive behavior through increased phosphorylation of GSK3β. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa T, Nakahata S, Tamura T, Manachai N, Morishita K.
  • 雑誌名: Cell Signal. 巻: 27 ページ: 2087-98
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2015.07.012.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Superoxide-Generating Nox5α Is Functionally Required for the Human T-Cell Leukemia Virus Type 1-Induced Cell Transformation Phenotype. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigemura T, Shiohara M, Kato M, Furuta S, Kaneda K, Morishita K, Hasegawa H, Fujii M, Gorlach A, Koike K, Kamata T.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 89 ページ: 9080-9
  • DOI: 10.1128/JVI.00983-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Furin-dependent CCL17-fused recombinant toxin controls HTLV-1 infection by targeting and eliminating infected CCR4-expressing cells in vitro and in vivo. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiyoshi M, Okuma K, Tateyama S, Takizawa K, Saito M, Kuramitsu M, Araki K, Morishita K, Okada S, Yamamoto N, Biragyn A, Yamaguchi K, Hamaguchi I.
  • 雑誌名: Retrovirology. 巻: 12 ページ: 73
  • DOI: 10.1186/s12977-015-0199-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maintenance of leukemic and normal hematopoietic stem cells in bone marrow niches by EVI1-regulated GPR56 (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Morishita K
  • 雑誌名: Int J Hematology 巻: 56 ページ: 375
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.375
  • 査読あり
• [学会発表] NDRG2発現低下がAKT情報伝達系の亢進を介して抗うつ状態を改善する (2015)
  • 著者名/発表者名: 市川朝永、中畑新吾、田村知丈、Nawin Manachai、森下和広
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学大会・合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-02 – 2015-12-04
• [学会発表] ATLにおけるNDRG2発現低下による低酸素応答の異常調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、市川朝永、齋藤祐介、滝智彦、谷脇雅史、森下和広
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学大会・合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-02 – 2015-12-04
• [学会発表] Direct growth inhibitory effets of immunomodulatory drug against various blood cell tumors (2015)
  • 著者名/発表者名: Emi Ikebe, Shunsuke Shimozaki, Nihole Fife, Mitsuo Hori, Hiroo Hasegawa, Kazuhiro Morishita,
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学大会・合同大会
  • 発表場所: 神戸神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-02 – 2015-12-04
• [学会発表] Proteosomal degradation of p47 by HTLV-1 Tax and p47 promoter methylation enhanced CADM1 expression in ATLL cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Nishikawa, Shingo Nakahata, Tomonaga Ichikawa, Masahiro Fujii, Hidekatsu Iha, Yuetsu Tanaka, Kazuhiro Morishita
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学大会・合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-02 – 2015-12-04
• [学会発表] PIポリアミドを用いたEVI1依存的GPR56転写制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 兼田（中島）加珠子、下崎俊介、末金彰、斎藤祐介、渡部 隆義、長瀬浩喜 森下和広
  • 学会等名: 第77回日本血液学会、
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [学会発表] Dysregulation of hypoxia response by NDRG2 down-regulation in ATL (2015)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、市川朝永、斎藤祐介、滝智彦、谷脇雅史、森下和広
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [学会発表] NDRG2発現低下がPTENおよびNIKリン酸化によってNF-κB活性が促進されATLLを発症する (2015)
  • 著者名/発表者名: 市川朝永、中畑新吾、藤井雅寛、伊波英克、森下和広
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] レナリミドの直接的なATL細胞増殖抑制効果の評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 池辺詠美、下崎俊介、ファイフ ニコール、堀光雄、長谷川寛雄、森下和広、伊波
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] ATL細胞におけるCADM1高発現はP47発現阻害に働くHTLV1 Taxとプロモーターメチル化に依存する (2015)
  • 著者名/発表者名: 森下和広、西片一朗、中畑新吾、市川朝永、藤井雅寛、伊波英克、田中勇悦
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] NDRG2は口腔癌の発癌およびリンパ節転移に関与する癌抑制遺伝子の候補である (2015)
  • 著者名/発表者名: 田村知丈、市川朝永、中畑新吾、近藤雄大、馬場貴、長井健太郎、田川友梨、山本晃士、二口充、山下善弘、
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] CADM1/TSLC1発現は進行性セザリー症候群の生物学的マーカーである (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩月啓氏、岩田浩明、藤井一恭、森下和広、大島孝一
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] 成人T細胞白血病に対する抗hTfR抗体を用いた医薬品の開発に関する研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 下崎俊介、中畑新吾、市川朝永、森下和広、黒澤仁、黒澤良和、張黎臨、須藤幸夫
  • 学会等名: 第22回技術・研究発表交流会
  • 発表場所: 宮崎市民プラザ (宮崎県宮崎市）
  • 年月日: 2015-09-30
• [学会発表] Down-regulation of NDRG2 plays an important role in ATLL leukemogenesis via the PTEN-mediated PI3K/AKT signaling pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shingo Nakahata, Tomonaga Ichikawa, Yusuke Saito, Yasuhito Arai, Tomohiko Taki, Masafumi Taniwaki, Kazuhiro Morishita
  • 学会等名: 44th Annual Scientific Meeting of The Society for Hematology and Stem Cells (ISEH 2015)
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府左京区）
  • 年月日: 2015-09-17 – 2015-09-19
  • 国際学会
• [学会発表] NDRG2はPI3Kシグナル伝達系の負のフィードバック因子として働く―低酸素ストレス抵抗性への関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、市川朝永、齋藤祐介、森下和広
  • 学会等名: 第二回HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所講堂（東京都港区）
  • 年月日: 2015-08-22 – 2015-08-23
• [学会発表] HTLV-1感染によるがん抑制遺伝子NDRG2発現調節機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 市川朝永、中畑新吾、中武彩子、森永樹、森下和広
  • 学会等名: 第二回HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所講堂（東京都港区）
  • 年月日: 2015-08-22 – 2015-08-23
• [学会発表] 成人T細胞白血病に対する抗トランスフェリン受容体抗体治療薬の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 下崎俊介、黒澤仁、張黎臨、須藤幸夫、黒澤和良、中畑新吾、市川朝永、森下和広
  • 学会等名: 第二回HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所講堂（東京都港区）
  • 年月日: 2015-08-22 – 2015-08-23