Ｍａｘ及びＮｕｃｌｅｏｓｔｅｍｉｎ遺伝子の発現制御による癌細胞の根絶

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293082
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 奥田 晶彦 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (60201993)
• 研究分担者: 平崎 正孝 埼玉医科大学, 医学部, 助教 (10522154) ; 依馬 正次 滋賀医科大学, 学内共同利用施設等, 教授 (60359578)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: Max / Nucleostemin / ES細胞 / アポトーシス / 細胞増殖

研究実績の概要

私たちは、Max遺伝子のES細胞におけるホモ欠失とNucleostemin遺伝子のホモ欠失が、いずれも激しいアポトーシスを引き起こすのみならず、これら両方のホモ欠失ES細胞とも、典型的な多能性幹細胞マーカーの一つであるNanogの強制発現によってアポトーシスを回避できることを見出している。昨年度までにMaxホモ欠失ES細胞が呈するアポトーシスの原因の一部はMax遺伝子の欠失に伴って生じた遊離Mycタンパク質の作用によることを明らかにしていたが、当該年度においては、Nanogタンパク質が遊離c-Mycタンパク質に直接結合することで、Maxホモ欠失ES細胞が呈するアポトーシスを抑制していることを明らかにした。かつ、遊離Mycタンパク質がアポトーシスを惹起する理由は、DNA複製ストレスの結果であることを示唆するデータも得られた。また、本研究課題を遂行している過程で偶然、Maxホモ欠失ES細胞は本来起こす筈のない減数分裂を開始することを見出したが、その異所性の減数分裂もこのES細胞が呈するアポトーシスに関係していることが明らかになった。事実、減数分裂にとって中止的な役割を果たす遺伝子の一つであるStra8遺伝子をホモ欠失させるとアポトーシスのレベルがかなり緩和されることがわかった。なお、Nucleosteminホモ欠失ES細胞が呈するアポトーシスとMaxホモ欠失ES細胞が呈するアポトーシスではその根底にある分子メカニズムは全く異なっており、Nucleosteminホモ欠失ES細胞においてアポトーシスが起こるのは、Nucleostemin遺伝子の消失によりES細胞が未分化状態を保つことができなくなり、かつ、外、中、内の三胚葉分化もできなくなり、その為、ES細胞が発生の逆戻りに相当する胎盤系の細胞へと変換しようとするという異常な反応の結果であることが明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

備考

2016年3月30日にMaxタンパク質が減数分裂の開始に重要であるという内容の論文をNature Communicationsに発表したが、その内容が共同通信PRワイヤーを介して紹介され、毎日新聞等、40を超えるメディアからプレスリリースされた。また、同年4月14日に日経産業新聞から同内容を新聞記事として紹介された。

研究成果

• [国際共同研究] ソーク研究所(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ソーク研究所
• [雑誌論文] Loss of MAX results in meiotic entry in embryonic and germline stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Hirasaki M, Hishida T, Okamura D, Wu J, Ueda A, Nishimoto M, Nakachi Y, Mizuno Y, Okazaki Y, Matsui Y, Izpisua Belmonte JC, Okuda A.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 7 ページ: 11056
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms11056
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Combined overexpression of Jarid2, Prdm14, Esrrb, and Sall4A dramatically improves efficiency and kinetics of reporgramming to induced pluripotent stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iseki H, Nakachi Y, Hishida T, Yamashita-Sugawara Y, Hirasaki M, Ueda A, Tanimoto Y, Iijima S, Yagami K, Takahashi S, Okuda A, Okazaki Y.
  • 雑誌名: STEM CELLS 巻: 34 ページ: 322-333
  • DOI: doi: 10.1002/stem.2243
  • 査読あり
• [雑誌論文] A comprehensive genomic analysis reveals the genetic landscape of mitochondrial respiratory chain deficiency. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohda M, Tokuzawa Y, Kishita Y, Okazaki Y. et al.: Okuda A.（著者32名中12番目）
  • 雑誌名: PLoS Genetics 巻: 12 ページ: e1005679
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pgen.1005679
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dzip3 regulates developmental genes in mouse embryonic stem cells by reorganizing 3D chromatin conformation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Aihara H, Sato T, Mizusaki H, Doiguchi M, Higashi M, Imamura Y, Yoneda M, Miyanishi T, Fujii S, Okuda A, Nakagawa T, Ito T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 ページ: 16567
  • DOI: doi: 10.1038/srep16567
  • 査読あり
• [雑誌論文] Forced expression of Nanog or Esrrb preserves the ESC status in the absence of nucleostemin expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katano M, Ema M, Nakachi Y, Mizuno Y, Hirasaki M, Suzuki A, Ueda A, Nishimoto M, Takahashi S, Okazaki Y, Okuda A.
  • 雑誌名: STEM CELLS 巻: 33 ページ: 1089-1101
  • DOI: doi: 10.1002/stem.1918
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Functional compensation between Myc and PI3K signaling supports self-renewal of embryonic stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hishida T, Nakachi Y, Mizuno Y, Katano M, Okazaki Y, Ema M, Takahashi S, Hirasaki M, Suzuki A, Ueda A, Nishimoto M, Hishida-Nozaki Y, Vazquez-Ferrer E, Sancho-Martinez I, Izpisua Belmonte JC Okuda A.
  • 雑誌名: STEM CELLS 巻: 33 ページ: 713-725
  • DOI: doi: 10.1002/stem.1893
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Max known as a Myc indispensable partner protein functions as a molecular blockade of meiotic entry (2015)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Okuda, Ayumu Suzuki, Masataka Hirasaki, Atsushi Ueda
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸 ポートアイランド (兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] マウスES細胞における減数分裂抑制機構の発見 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 歩、平崎正孝、上田 篤、松居靖久、奥田晶彦
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸 ポートアイランド (兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] Casein kinaseとJmjd3の真獣類発生過程における細胞での概日リズム形成における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西本正純、奥田晶彦、大西芳秋
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸 ポートアイランド (兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [備考] 精子・卵子形成の為の減数分裂を開始させる仕組みを発見
  • URL: http://www.saitama-med.ac.jp/genome/press_release_03_30_16.pdf#search='%E5%9F%BC%E7%8E%89%E5%8C%BB%E7%A7%91%E5%A4%A7%E5%AD%A6+%E7%B2%BE%E5%AD%90+%E5%A5%A5%E7%94%B0%E6%99%B6%E5%BD%A6'
• [備考] 共同通信PRワイヤーからのプレスリリース
  • URL: http://www.kyodo.co.jp/pr/2016-03-30_1539373/