網羅的遺伝子異常検出系を駆使した乳児期発症てんかん性脳症の遺伝学的解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293085
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 才津 浩智 浜松医科大学, 医学部, 教授 (40402838)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 遺伝子変異 / 乳児てんかん

研究実績の概要

1） 患児の全エクソーム解析－目標の80症例を大きく超える139例を全エクソーム解析し、網羅的な点変異およびコピー数異常を探索した。うち52例（37％）において原因と考えられる遺伝子異常を同定することができた。これらの解析によって新たに1つの新規責任遺伝子の同定に成功した。また、変異遺伝子あるいはコピー数異常部位は37におよび、網羅的な全エクソーム解析の有用性が改めて確認された。

2）原因未同定のてんかん患者の変異データベースの作成－エクソーム解析で既知遺伝子が除外された532例に関して、当教室の575例のコントロールエクソームデータに5例以下しか登録のない変異のデータベースを作成した。これにより、候補遺伝子の変異の有無について迅速な検索が可能となった。また、他の研究室から論文報告がされた新規遺伝子の検索が容易になり、2015年11月に報告されたPRUNE遺伝子の変異を2例で同定することができた。

3）新規責任遺伝子の同定と表現型の解析－新たに乳児てんかんの原因遺伝子として、大脳皮質と海馬の錐体神経細胞での主な遅延整流性カリウムチャネルであるKv2.1をコードするKCNB1を同定した。2名の患児は、乳児期より運動発達遅滞が認められ、生後1－1.5年で脳波上びまん性の高振幅不規則多棘徐波結合を呈する全般てんかん発作を発症し、重度の知的障害を呈していた。更に、乳児てんかんの原因遺伝子であるGNAO1変異症例を4例同定した。既報の4例と併せて臨床像を考えると、GNAO1変異が引き起こす表現型は幅広く、乳児期発症のてんかん性脳症から、てんかん発作を認めない発達遅滞と不随意運動症例まで含まれることが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Sheba Medical Center/Wolfson Medical Center/Schneider's Children Medical Center(イスラエル)
  • 国名: イスラエル
  • 外国機関名: Sheba Medical Center/Wolfson Medical Center/Schneider's Children Medical Center
• [雑誌論文] High prevalence of genetic alterations in early-onset epileptic encephalopathies associated with infantile movement disorders. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Tohyama J, Kato M, Akasaka N, Magara S, Kawashima H, Ohashi T, Shiraishi H, Nakashima M, Saitsu H, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Brain Dev. 巻: 38 ページ: 285-92
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.27.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pathogenic Variants in PIGG Cause Intellectual Disability with Seizures and Hypotonia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Makrythanasis P, Kato M, Zaki MS, Saitsu H, Nakamura K, Santoni FA, Miyatake S, Nakashima M, Issa MY, Guipponi M, Letourneau A, Logan CV, Roberts N, Parry DA, Johnson CA, Matsumoto N, Hamamy H, Sheridan E, Kinoshita T, Antonarakis SE, Murakami Y.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet. 巻: 98 ページ: 615-26
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.02.007.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phenotypic spectrum of GNAO1 variants: epileptic encephalopathy to involuntary movements with severe developmental delay. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saitsu H, Fukai R, Ben-Zeev B, Sakai Y, Mimaki M, Okamoto N, Suzuki Y, Monden Y, Saito H, Tziperman B, Torio M, Akamine S, Takahashi N, Osaka H, Yamagata T, Nakamura K, Tsurusaki Y, Nakashima M, Miyake N, Shiina M, Ogata K, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Eur J Hum Genet. 巻: 24 ページ: 129-34
  • DOI: 10.1038/ejhg.2015.92.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ineffective quinidine therapy in early onset epileptic encephalopathy with KCNT1 mutation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chong PF, Nakamura R, Saitsu H, Matsumoto N, Kira R.
  • 雑誌名: Ann Neurol. 巻: 79 ページ: 502-3
  • DOI: 10.1002/ana.24598.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Two cases of early-onset myoclonic seizures with continuous parietal delta activity caused by EEF1A2 mutations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inui T, Kobayashi S, Ashikari Y, Sato R, Endo W, Uematsu M, Oba H, Saitsu H, Matsumoto N, Kure S, Haginoya K.
  • 雑誌名: Brain Dev. 巻: 38 ページ: 520-4
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2015.11.003.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] De novo DNM1 mutations in two cases of epileptic encephalopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakashima M, Kouga T, Lourenco CM, Shiina M, Goto T, Tsurusaki Y, Miyatake S, Miyake N, Saitsu H, Ogata K, Osaka H, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: 57 ページ: e18-e23
  • DOI: 10.1111/epi.13257.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] De novo KCNB1 mutations in infantile epilepsy inhibit repetitive neuronal firing. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saitsu H, Akita T, Tohyama J, Goldberg-Stern H, Kobayashi Y, Cohen R, Kato M, Ohba C, Miyatake S, Tsurusaki Y, Nakashima M, Miyake N, Fukuda A, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 19 ページ: 15199
  • DOI: 10.1038/srep15199.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] De novo KCNT1 mutations in early-onset epileptic encephalopathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohba C, Kato M, Takahashi N, Osaka H, Shiihara T, Tohyama J, Nabatame S, Azuma J, Fujii Y, Hara M, Tsurusawa R, Inoue T, Ogata R, Watanabe Y, Togashi N, Kodera H, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Tanaka F, Saitsu H, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: 56 ページ: e121-8.
  • DOI: 10.1111/epi.13072.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Somatic Mutations in the MTOR gene cause focal cortical dysplasia type IIb. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakashima M, Saitsu H, Takei N, Tohyama J, Kato M, Kitaura H, Shiina M, Shirozu H, Masuda H, Watanabe K, Ohba C, Tsurusaki Y, Miyake N, Zheng Y, Sato T, Takebayashi H, Ogata K, Kameyama S, Kakita A, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Ann Neurol. 巻: 78 ページ: 375-86.
  • DOI: 10.1002/ana.24444.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] GRIN1 mutations cause encephalopathy with infantile-onset epilepsy, and hyperkinetic and stereotyped movement disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohba C, Shiina M, Tohyama J, Haginoya K, Lerman-Sagie T, Okamoto N, Blumkin L, Lev D, Mukaida S, Nozaki F, Uematsu M, Onuma A, Kodera H, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Tanaka F, Kato M, Ogata K, Saitsu H, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: 56 ページ: 841-8
  • DOI: 10.1111/epi.12987.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SPTAN1 encephalopathy: distinct phenotypes and genotypes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tohyama J, Nakashima M, Nabatame S, Gaik-Siew C, Miyata R, Rener-Primec Z, Kato M, Matsumoto N, Saitsu H.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 60 ページ: 167-73.
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.5.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Somatic mutations in the MTOR gene cause focal cortical dysplasia type IIb (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirotomo Saitsu et al.
  • 学会等名: American Epilepsy Society
  • 発表場所: Philadelphia
  • 年月日: 2015-12-05 – 2015-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] GNAO1変異が引き起こす表現型の広がり：てんかん性脳症から不随意運動を伴う発達遅滞まで (2015)
  • 著者名/発表者名: 才津浩智等
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-16
• [学会発表] 次世代シークエンスが切り開く 疾患の原因解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 才津浩智
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-16
  • 招待講演
• [学会発表] Phenotypic spectrum of GNAO1 variants: epileptic encephalopathy to involuntary movements with severe developmental delay (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirotomo Saitsu et al.
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 発表場所: Baltimore
  • 年月日: 2015-10-09 – 2015-10-09
  • 国際学会
• [学会発表] Phenotypic spectrum of GNAO1 variants: epileptic encephalopathy to involuntary movements with severe developmental delay (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirotomo Saitsu et al.
  • 学会等名: International Workshop on Advanced Genomics
  • 発表場所: 学術総合センター 一橋講堂（東京都）
  • 年月日: 2015-05-20 – 2015-05-22
  • 国際学会