マクロファージの活性化と機能的多様性の解析-M1/M２パラダイムを超えて

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293089
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 竹屋 元裕 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 理事 (90155052)
• 研究分担者: 菰原 義弘 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 准教授 (40449921) ; 大西 紘二 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 助教 (40613378) ; 藤原 章雄 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 講師 (70452886)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: M2マクロファージ / 腫瘍随伴マクロファージ / 患者予後 / 腫瘍増殖 / CD163 / CD169 / 天然化合物 / onionin A

研究実績の概要

１．ヒト腫瘍組織における腫瘍随伴マクロファージ（TAM）の役割について、これまで、グリオーマ、卵巣癌、肝内胆管癌、腎細胞癌、およびT細胞リンパ腫において、CD163陽性M2-TAMの浸潤密度と腫瘍の悪性度や患者の不良予後との間に有意な相関がみられることを報告した。本年度はM2マクロファージマーカーの一つであるCD163分子自体が腫瘍進展に及ぼす作用を検討した。CD163欠損マウスを用い線維肉腫移植モデルを作成したところ、欠損マウスでは腫瘍重量の有意な減少と生存率の延長が認められた。腫瘍細胞との共培養ではCD163欠損マクロファージからのIL-6分泌が低下し腫瘍増殖が抑制されている可能性が示唆された。
２．TAMは腫瘍内の癌幹細胞にも密接な関連を示すことが想定されることから、ヒト腎細胞癌組織を用いて検討すると、M2-TAMの浸潤密度が高い領域に幹細胞マーカーであるCD44陽性腫瘍細胞が多く観察された。培養実験から、マクロファージ由来のTNF-αが腫瘍細胞によるCD44発現を誘導することがわかった。
３．大腸癌ではリンパ節のCD169陽性洞マクロファージが多い症例ほど患者予後が良好であることを報告したが、今年度は悪性黒色腫および子宮内膜癌に関して同様の結果を発表した。その機序として、大腸癌と同様、CD169陽性マクロファージがCD8陽性T細胞による抗腫瘍免疫を増強している可能性が示唆された。
４．マクロファージのM2活性化を抑制する天然化合物として、タマネギからの新規抽出物であるonionin Aを同定したが、本年度の検討でマウス卵巣癌移植モデルにおいて、onionin Aが腫瘍増殖を抑制し、生存率が延長することを明らかにした。培養系による解析から、onionin Aは腫瘍細胞ならびにマクロファージのSTAT3の活性化を抑制し、腫瘍増殖を抑制している可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Infiltration of tumor-associated macrophages is involved in CD44 expression in clear cell renal cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ma C, Komohara Y, Ohnishi K, Shimoji T, Kuwahara N, Sakumura Y, Matsuishi K, Fujiwara Y, Motoshima T, Takahashi W, Yamada S, Kitada S, Fujimoto N, Nakayama T, Eto M, Takeya M.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/cas.12917.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of CD169-positive lymph node sinus macrophages in patients with endometrial carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi K, Yamaguchi M, Erdenebaatar C, Saito F, Tashiro H, Katabuchi H, Takeya M, Komohara Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/cas.12929
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TIM-3 expression in lymphoma cells predicts chemoresistance in patients with adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL). (2016)
  • 著者名/発表者名: Horlad H, Ohnishi K, Ma C, Fujiwara Y, Niino D, Ohshima K, Jinushi M, Matsuoka M, Takeya M, Komohara Y.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: - ページ: -
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Contribution of Macrophage Polarization to Metabolic Diseases.(Review) (2016)
  • 著者名/発表者名: Komohara Y, Fujiwara Y, Ohnishi K, Shiraishi D, Takeya M.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 23 ページ: 10-17
  • DOI: 10.5551/jat.32359
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor-associated macrophages: potential therapeutic targets for anti-cancer therapy. (review) (2016)
  • 著者名/発表者名: Komohara Y, Fujiwara Y, Ohnishi K, Takeya M.
  • 雑誌名: Adv Drug Deliv Rev 巻: 99 ページ: 180-185
  • DOI: 10.1016/j.addr.2015.11.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL10 and CCL2 mRNA expression in monocytes is inversely correlated with the HLA-DR lower fraction of monocytes in patients with renal cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Motoshima T, Komohara Y, Horlad H, Tsukamoto H, Fujita M, Saito Y, Tanoue K, Kasejima Y, Sugiyama Y, Kawano Y, Nishimura Y, Takeya M, Eto M.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 11 ページ: 1911-1916
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 血液系腫瘍におけるマクロファージの役割（Role of macrophages in hematological malignancies） (2016)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘、竹屋元裕
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 72 ページ: 85-89
• [雑誌論文] 特集：慢性炎症とがん 総論：がんと慢性炎症の密接な関係 (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹屋元裕
  • 雑誌名: 別冊BIO Clinica 巻: 5 ページ: 10-11
• [雑誌論文] 特集：慢性炎症とがん 病理アトラス 悪性腫瘍：その組織学的特徴と微小環境 (2016)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘
  • 雑誌名: 別冊BIO Clinica 巻: 5 ページ: カラーグラビア
• [雑誌論文] 特集：慢性炎症とがん マクロファージの活性化制御によるがん治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤原章雄、菰原義弘、大西紘二、竹屋元裕
  • 雑誌名: 別冊BIO Clinica 巻: 5 ページ: 112-117
• [雑誌論文] 特集：慢性炎症とがん リンパ節洞マクロファージとがん免疫 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大西紘二、菰原義弘、竹屋元裕
  • 雑誌名: 別冊BIO Clinica 巻: 5 ページ: 94-99
• [雑誌論文] Inhibitors for cholesterol ester accumulation in macrophages from Chinese cabbage. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takamoto H, Eguchi K, Kawabata T, Fujiwara Y, Takeya M, Tsukamoto S.
  • 雑誌名: Biosci Biotechnol Biochem 巻: 79 ページ: 1315-1319
  • DOI: 10.1080/09168451.2015.1023247
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of CD169+ lymph node sinus macrophages in patients with malignant melanoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Ohnishi K, Miyashita A, Nakahara S, Fujiwara Y, Horlad H, Motoshima T, Fukushima S, Jinnin M, Ihn H, Takeya M, Komohara Y.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res 巻: 3 ページ: 1356-1363
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0180
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sorafenib enhances the antitumor effects of anti-CTLA-4 antibody in a murine cancer model by inhibiting myeloid-derived suppressor cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Motoshima T, Komohara Y, Horlad H, Takeuchi A, Maeda Y, Tanoue K, Kawano Y, Harada M, Takeya M, Eto M.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 33 ページ: 2947-2953
  • DOI: 10.3892/or.2015.3893
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bastadins, brominated-tyrosine derivatives, suppress accumulation of cholesterol ester in macrophages. (2015)
  • 著者名/発表者名: Eguchi K, Kato H, Fujiwara Y, Losung F, Mangindaan RE, de Voogd NJ, Takeya M, Tsukamoto S.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett 巻: 25 ページ: 5389-5392
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.09.024.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Soyasapogenols contained in soybeans suppress tumour progression by regulating macrophage differentiation into the protumoural phenotype. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Shiraishi D, Yoshitomi M, Ikeda T, Mizuta H, Takeya M, Komohara Y.
  • 雑誌名: J Funct Foods 巻: 19 ページ: 594-605
  • 査読あり
• [雑誌論文] がん病態におけるマクロファージの重要性─標的細胞としての可能性─ (2015)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘、竹屋元裕
  • 雑誌名: 細胞 巻: 47 ページ: 294-297
• [学会発表] 低分子硫黄含有化合物であるONAはガン微小環境におけるSTAT3の不活性化を介して卵巣癌の進展を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤原章雄、中尾純子、西東洋一、片渕秀隆、竹屋元裕、菰原義弘
  • 学会等名: 第88回 日本生化学会大会
  • 発表場所: ポートアイランド（神戸）
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] 婦人科疾患における腹腔マクロファージの役割. シンポジウム (2015)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘
  • 学会等名: 第30回 日本生殖免疫学会総会
  • 発表場所: くまもと県民交流館パレア（熊本）
  • 年月日: 2015-11-21 – 2015-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] CD169+ macrophages in regional lymph nodes involved in the tumor immunity and prognosis in patients with colorectal cancer, melanoma and endometrial cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: OHNISHI Koji, KOMOHARA Yoshihiro, SAITO Yoichi, TAKEYA Motohiro
  • 学会等名: 第44回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌）
  • 年月日: 2015-11-18 – 2015-11-20
• [学会発表] Infiltration of tumor-associated macrophages is involved in CD44 expression in clear cell renal cell carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chaoya Ma, Yoshihiro Komohara, Koji Ohnishi, Sohsuke Yamada, Toshiyuki Nakayama, Shohei Kitada, Masatoshi Eto, Motohiro Takeya.
  • 学会等名: 第61回 日本病理学会秋期特別総会
  • 発表場所: 東京大学安田講堂（東京）
  • 年月日: 2015-11-05 – 2015-11-06
• [学会発表] STAT3 経路の活性化を抑制するタマネギ成分ONA の抗腫瘍効果の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤原章雄、中尾純子、菰原義弘、野原稔弘、池田剛、片渕秀隆、竹屋元裕
  • 学会等名: 第6回 食品薬学シンポジウム
  • 発表場所: 岡山大学（岡山）
  • 年月日: 2015-10-30 – 2015-10-31
• [学会発表] 腫瘍随伴マクロファージは腎細胞癌のCD44発現に関与する (2015)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘、Horlad Hasita、元島崇信、山田壮亮、中山敏幸、江藤正俊
  • 学会等名: 第74回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] Macrophages induced activation of STAT3 on small-cell lung cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toyohisa Iriki, Koji Ohnishi, Yoshihiro Komohara, Yukio Fujiwara, Hirotsugu Kohrogi, Motohiro Takeya.
  • 学会等名: 第74回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] 人工関節からの摩耗粉がマクロファージの活動と炎症性サイトカイン産生量に与える影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 近浦裕斗、西真生、吉岡陸、政岡晴行、中島雄太、藤原章雄、菰原義弘、竹屋元裕、水田博志、日垣秀彦、中西義孝
  • 学会等名: 第26回 バイオフロンティア講演会
  • 発表場所: 九州大学（福岡）
  • 年月日: 2015-10-02 – 2015-10-03
• [学会発表] 人工関節軸受部の表面テクスチャが生体反応因子に与える影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中西義孝、西真生、近浦裕斗、中島雄太、藤原章雄、菰原義弘、竹屋元裕、水田博志、三浦博正、岩本幸秀、日垣秀彦
  • 学会等名: 2015年度 日本機械学会年次大会
  • 発表場所: 北海道大学（札幌）
  • 年月日: 2015-09-13 – 2015-09-16
• [学会発表] 人工関節摺動面から発生する磨耗粉がマクロファージの免疫機能に与える影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中島雄太、近浦裕斗、西真生、藤原章雄、菰原 義弘、竹屋元裕、中西義孝
  • 学会等名: 2015年度 日本機械学会年次大会
  • 発表場所: 北海道大学（札幌）
  • 年月日: 2015-09-13 – 2015-09-16
• [学会発表] マクロファージの分化・活性化に関する最近の話題と疾患への関与. 招待講演 (2015)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘
  • 学会等名: 第16回 Atherosclerosis and Biolipid Conference
  • 発表場所: ホテル日航東京（東京）
  • 年月日: 2015-08-01 – 2015-08-01
  • 招待講演
• [学会発表] 乳癌患者におけるリンパ節CD169陽性マクロファージの臨床病理学的研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 塩田拓也、宮里祐子、大西絋二、菰原義弘、指宿睦子、岩瀬弘敬、竹屋元裕
  • 学会等名: 第12回 日本病理学会カンファレンス
  • 発表場所: 六甲山ホテル（神戸）
  • 年月日: 2015-07-24 – 2015-07-25
• [学会発表] 乳癌においてCD204陽性マクロファージ浸潤密度は予後予測因子となる (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮里祐子、塩田拓也、大西紘二、指宿睦子、山本豊、岩瀬弘敬、竹屋元裕、菰原義弘
  • 学会等名: 第12回 日本病理学会カンファレンス
  • 発表場所: 六甲山ホテル（神戸）
  • 年月日: 2015-07-24 – 2015-07-25
• [学会発表] 腎細胞癌患者における末梢血抑制性ミエロイド細胞の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 元島崇信、菰原義弘、哈斯塔、塚本博丈、西東洋一、鹿瀬島裕、河野吉昭、西村泰治、竹屋元裕、江藤正俊
  • 学会等名: 第46回 腎癌研究会
  • 発表場所: 品川インターシティホール（東京）
  • 年月日: 2015-07-19 – 2015-07-19
• [学会発表] ヒト悪性腫瘍におけるマクロファージの役割と標的細胞としての可能性. シンポジウム (2015)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘、竹屋元裕
  • 学会等名: 第25回 日本樹状細胞研究会
  • 発表場所: 岡山コンペンションセンター（岡山）
  • 年月日: 2015-07-10 – 2015-07-10
  • 招待講演
• [学会発表] 脂質代謝とCD163 陽性マクロファージとの関連について. 奨励賞受賞 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西東洋一、藤原章雄、白石大偉輔、哈斯塔、菰原義弘、竹屋元裕
  • 学会等名: 第25回 日本樹状細胞研究会
  • 発表場所: 第25回 日本樹状細胞研究会
  • 年月日: 2015-07-10 – 2015-07-10
• [学会発表] Onionin A inhibits ovarian cancer progression via STAT3 pathway inactivation of ovarian cancer cells and macrophages in cancer microenvironment. (2015)
  • 著者名/発表者名: Junko Tsuboki, Yukio Fujiwara, Hasita Horlad, Hidetaka Katabuchi, Yoshihiro Komohara, Motohiro Takeya.
  • 学会等名: International Conference of Cancer Immunology and Macrophages 2015 (がん免疫療法・マクロファージ国際会議2015)
  • 発表場所: The University of Tokyo（東京）
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-11
  • 国際学会
• [学会発表] The significance of tumor-associated macrophages in small cell lung cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toyohisa Iriki, Koji Ohnishi, Yoshihiro Komohara, Yukio Fujiwara, Hirotsugu Kohrogi, Motohiro Takeya
  • 学会等名: International Conference of Cancer Immunology and Macrophages 2015 (がん免疫療法・マクロファージ国際会議2015)
  • 発表場所: The University of Tokyo（東京）
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-11
  • 国際学会
• [学会発表] Clinicopathological study of CD169-positive lymph node macrophage in patients with breast cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takuya Shiota, Yuko Miyasato, Koji Ohnishi, Mutsuko Ibusuki, Hironori Iwase, Motohiro Takeya, Yoshihiro Komohara.
  • 学会等名: International Conference of Cancer Immunology and Macrophages 2015 (がん免疫療法・マクロファージ国際会議2015)
  • 発表場所: The University of Tokyo（東京）
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-11
  • 国際学会
• [学会発表] The density of CD204-positive macrophages predicts clinical prognosis in patients with breast cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuko Miyasato, Takuya Shiota, Koji Ohnishi, Mutsuko Ibusuki, Hirotaka Iwase, Motohiro Takeya, Yoshihiro Komohara.
  • 学会等名: International Conference of Cancer Immunology and Macrophages 2015 (がん免疫療法・マクロファージ国際会議2015)
  • 発表場所: The University of Tokyo（東京）
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-11
  • 国際学会
• [学会発表] マクロファージスカベンジャー受容体であるCD163の腫瘍増殖における機能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤原章雄、白石大偉輔、HORLAD Hasita、菰原義弘、水田博志、竹屋元裕
  • 学会等名: 第55回 日本リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: 岡山コンペンションセンター
  • 年月日: 2015-07-09 – 2015-07-11
• [学会発表] 腫瘍関連マクロファージに取り込まれるマグネタイトナノ粒子の作製 (2015)
  • 著者名/発表者名: 牧山恵里香、松山順次、木田徹也、菰原義弘、竹屋元裕、新留琢郎
  • 学会等名: 第31回 日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2015-07-02 – 2015-07-03
• [学会発表] がんにおけるマクロファージの役割 (The significance of tumor-associated macrophages (TAMs) in human malignant tumors). シンポジウム (2015)
  • 著者名/発表者名: 菰原義弘、藤原章雄、大西紘二、竹屋元裕
  • 学会等名: 第104回 日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-04-30 – 2015-05-02
  • 招待講演
• [学会発表] 悪性腫瘍におけるCD169陽性リンパ節マクロファージの臨床的意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤原章雄、白石大偉輔、HASITA Horlad、菰原義弘、水田博志、竹屋元裕
  • 学会等名: 第104回 日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [学会発表] 悪性腫瘍におけるCD169陽性リンパ節マクロファージの臨床病理学的意義の解明. 学術奨励賞受賞講演 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大西紘二
  • 学会等名: 第104回 日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-04-30 – 2015-05-02
  • 招待講演
• [学会発表] TIM3 expression in lymphoma cells is involved in chemo-resistance in patients with adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL). (2015)
  • 著者名/発表者名: Horlad Hasita, Yoshihiro Komohara, Daisuke Niino, Koichi Ohshima, Motohiro Takeya.
  • 学会等名: 第104回 日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [学会発表] 悪性黒色腫における所属リンパ節内CD169陽性洞マクロファージを用いた予後予測の有用性-CD169陽性細胞数は生命予後と相関する-. 100周年記念 病理学研究新人賞受賞 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西東洋一
  • 学会等名: 第104回 日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-04-30 – 2015-05-02
  • 招待講演
• [学会発表] 小細胞肺癌における腫瘍随伴マクロファージの重要性. (2015)
  • 著者名/発表者名: 入來豊久、大西紘二、菰原義弘、藤原章雄、興梠博次、竹屋元裕.
  • 学会等名: 第104回 日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [学会発表] Infiltration of tumor-associated macrophages is involved in CD44 expression in clear cell renal cell carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chaoya Ma, Yoshihiro Komohara, Takanobu Motoshima, Sousuke Yamada, Toshiyuki Nakayama, Motohiro Takeya.
  • 学会等名: 第104回 日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-04-30 – 2015-05-02
• [学会発表] STAT3 経路の活性を抑制する天然化合物 Onionin A のマウスにおける抗腫瘍効果についての検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中尾純子、藤原章雄、菰原義弘、片渕秀隆、竹屋元裕
  • 学会等名: 第104回 日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-04-30
• [学会発表] 腎細胞癌患者における抹消血抑制性ミエロイド細胞の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 元島崇信、菰原義弘、哈斯塔、塚本博丈、藤田貢、西東洋一、鹿瀬島裕、河野吉昭、西村泰治、竹屋元裕、江藤正俊
  • 学会等名: 第103回 日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル金沢（金沢）
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-21
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部細胞病理学分野
  • URL: http://www.medic.kumamoto-u.ac.jp/dept/patho2/patho2.html