研究課題
基盤研究(B)
脳梗塞や脱髄性疾患等により、損傷された神経組織への再生や修復の誘導は医学上の喫緊の課題である。脳には血小板由来増殖因子（PDGF）発現が豊富である。本研究は、脳に発現するPDGFが幹細胞で高発現しているPDGF受容体（PDGFR）の活性化を介して、脳組織の再生や修復を誘導する機序を解明する。この目的のために、PDGFRの条件的ノックアウト（KO）マウスを用い、①PDGFR-βが梗塞脳において、脳室下帯（SVZ）からの神経新生と新生神経細胞の病変への動員、骨髄から脳病変への幹細胞の動員、同細胞による病変の血管周囲の特殊な微小環境形成等の各過程ではたす役割を、また、② PDGFR-αがマウスの脳脱髄巣に対して、Oligodendrocyte前駆細胞がSVZより分化・増殖し、髄鞘形成細胞に成熟し、脱髄病変を修復する過程ではたす役割を、それぞれ明らかにすることを計画した。初年度は、①と②のいずれにおいても研究が進捗した。①ではSVZから脳梗塞部位への神経幹細胞の動員が観察できるマウス大脳基底核に広く梗塞を誘導するモデルでの実験を実施した。脳にもっとも高いPDGFR－β発現がみられるSVZの神経幹細胞と血管周囲細胞の二種類の細胞のうち、神経幹細胞でのみ選択的にPDGFR－β発現を抑制することによって同神経細胞の生理的な嗅脳への細胞移動が梗塞巣方向にシフトすること、血管周囲細胞に残存するPDGFR－βが虚血により活性化され神経幹細胞の虚血巣への遊走を亢進させるという事実を見出した。現在、投稿の準備中である。②ではPDGFR-αの発現をTamoxifenの投与により生後マウスで抑制することによりPDGFR-αを発現している稀突起膠細胞の動態が大きな影響を受ける事実を見出し、学会発表を実施した。
2: おおむね順調に進展している
本研究は脳に発現するPDGFが幹細胞で高発現しているPDGF受容体（PDGFR）の活性化を介して、脳組織の再生や修復を誘導する機序を解明する目的で実施するものである。一年目では二種類のPDGFRのいずれもが、それぞれ異なった機序で脳組織の修復と再生に大きく関与しうることを示唆する結果を見出すことができた。本プロジェクトを遂行するための大きな土台を作る手がかりを得ることができ、上記の区分と判断した。
PDGFR－βの研究では、今後、神経幹細胞の病変部への動員を誘導するシグナルを、いずれも当該受容体を発現する神経幹細胞および病変内の血管周囲細胞細胞のそれぞれにおいて検証する。また、血管周囲細胞は脳血液関門形成に重要であることが推定されているがその役割りは十分には解明されていない。今後の研究によりこれらに関連するシグナルを検証する。PDGFR－αの研究では、稀突起膠細胞の細胞動態とこれに関与する幹細胞および制御シグナルを解析する。神経組織におけるPDGF受容体の機能を解明し、神経組織の再生および保護にの戦略に寄与する研究を実施する。
すべて 2014 2013
すべて 雑誌論文 (13件) (うち査読あり 13件) 学会発表 (19件) (うち招待講演 1件)
J Neuroimmune Pharmacol
巻: 9(2) ページ: 168-181
10.1007/s11481-013-9479-z
Respirology
巻: 18(2) ページ: 332-339
10.1111/j.1440-1843.2012.02284.x
Eur J Pharmacol
巻: 707(1-3) ページ: 120-129
10.1016/j.ejphar.2013.03.016
Neuroscience
巻: 238 ページ: 195-208
10.1016/j.neuroscience.2013.02.021
Am J Physiol Endocrinol Metab
巻: 305(11) ページ: E1415-1425
10.1152/ajpendo.00419.2013
J Neuroendocrinol
巻: 25(4) ページ: 372-382
10.1111/jne.12014
外科
巻: 75(8) ページ: 907-910
ENDOSCOPIC FORUM for digestive disease
巻: 29(1) ページ: 62
巻: 75(5) ページ: 565-568
巻: 75(2) ページ: 215-217
巻: 75(13) ページ: 1510-1513
巻: 29(2) ページ: 115-120
J Gastroenterol
巻: 48(7) ページ: 781-797
10.1007/s00535-012-0712-y
