PDGFが誘導する幹細胞を標的とした神経組織の再生と修復

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293093
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 笹原 正清 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (20154015)
• 研究分担者: 石井 陽子 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 准教授 (00361949) ; 山本 誠士 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (10456361) ; 濱島 丈 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (80467092)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 増殖因子 / 受容体 / 稀突起膠細胞 / 間葉系幹細胞 / 血管周囲細胞 / 脱髄 / 再生 / 虚血

研究実績の概要

本研究は、脳に発現する血小板由来増殖因子（PDGF）が、脳組織の再生や修復を誘導する機序を解明するものである。同受容体（PDGFR）の条件的ノックアウトマウス（KO）を用い、１）PDGFRb が側脳室下帯（SVZ）由来の新生神経細胞の脳梗塞病変への動員、２）PDGFRaが、稀突起膠細胞の前駆細胞（OPC）がSVZより分化、増殖し髄鞘形成細胞に成熟し、脱髄疾患を修復する過程で果たす役割を、それぞれに明らかにすることを計画した。

１）ではNestin Promoterにより誘導されるCre recombinaseが誘導する神経細胞特異的なPDGFRb KOマウスの脳梗塞巣に、これまでに報告のない高度の神経新生が見られることを見出した。論文発表が終了したことは、社会的な反響も多かった事と共に、前年に報告した（Sato et al., Stem cells, in press）。
２）では全く新しい事実として、成熟年齢のマウス脳で、PDGFRa 遺伝子発現を抑制することにより、同遺伝子を発現するOPCが急速に髄鞘形成性の細胞成分に分化することと平行して、脳髄膜や血管周囲等の様々な局所から新しいOPCが再生される事実を見出しつつある。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Kalorinska institute(Sweden)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: Kalorinska institute
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 1
• [雑誌論文] Pathogenetic significance and possibility as a therapeutic target of platelet derived growth factor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii Y, Hamashima T, Yamamoto S, Sasahara M.
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 67(5) ページ: 235-246
  • DOI: 10.1111/pin.12530
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PDGFRβ Regulates Adipose Tissue Expansion and Glucose Metabolism via Vascular Remodeling in Diet-Induced Obesity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Onogi Y, Wada T, Kamiya C, Inata K, Matsuzawa T, Inaba Y, Kimura K, Inoue H, Yamamoto S, Ishii Y, Koya D, Tsuneki H, Sasahara M, Sasaoka T.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 66(4) ページ: 1008-1021
  • DOI: 10.2337/db16-0881
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overlapping memory trace indispensable for linking, but not recalling, individual memories. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokose J, Okubo-Suzuki R, Nomoto M, Ohkawa N, Nishizono H, Suzuki A, Matsuo M, Tsujimura S, Takahashi Y, Nagase M, Watabe AM, Sasahara M, Kato F, Inokuchi K.
  • 雑誌名: Science 巻: 355(6323) ページ: 398-403
  • DOI: 10.1126/science.aal2690
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful multimodal treatment of intraoral salivary duct carcinoma in a patient with multiple lymph node metastases: a case report. (2017)
  • 著者名/発表者名: Imaue S, Tomihara K, Hamashima T, Tomizawa G, Nomura K, Sasahara M, Noguchi M.
  • 雑誌名: World J Surg Oncol 巻: 15(1) ページ: 18
  • DOI: 10.1186/s12957-016-1090-3
• [雑誌論文] Endocytosis following dopamine D2 receptor activation is critical for neuronal activity and dendritic spine formation via Rabex-5/PDGFRβ signaling in striatopallidal medium spiny neurons. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shioda N, Yabuki Y, Wang Y, Uchigashima M, Hikida T, Sasaoka T, Mori H, Watanabe M, Sasahara M, Fukunaga K.
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/mp.2016.200
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Significance of extracellular vesicles: pathobiological roles in disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Azuma E, Muramatsu M, Hamashima T, Ishii Y, Sasahara M.
  • 雑誌名: Cell Struct Funct 巻: 41(2) ページ: 137-43
  • DOI: 10.1247/csf.16014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mobilization of Pluripotent Multilineage-Differentiating Stress-Enduring Cells in Ischemic Stroke. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hori E, Hayakawa Y, Hayashi T, Hori S, Okamoto S, Shibata T, Kubo M, Horie Y, Sasahara M, Kuroda S.
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis 巻: 25(6) ページ: 1473-81
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.12.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIF-1α in Myeloid Cells Promotes Adipose Tissue Remodeling Toward Insulin Resistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takikawa A, Mahmood A, Nawaz A, Kado T, Okabe K, Yamamoto S, Arif A, Senda S, Tsuneyama K, Ikutani M, Watanabe Y, Igarashi Y, Nagai Y, Takatsu K, Koizumi K, Imura J, Goda N, Sasahara M, Matsumoto M, Saeki K, Nakagawa T, Fujisaka S, Usui I, Tobe K.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 65(12) ページ: 3649-3659
  • DOI: 10.2337/db16-0012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Timed Inhibition of Orexin System by Suvorexant Improved Sleep and Glucose Metabolism in Type 2 Diabetic db/db Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Kon K, Ito H, Yamazaki M, Takahara S, Toyooka N, Ishii Y, Sasahara M, Wada T, Yanagisawa M, Sakurai T, Sasaoka T.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 157(11) ページ: 4146-4157
  • DOI: 10.1210/en.2016-1404
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pericyte-fibroblast transition promotes tumor growth and metastasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hosaka K, Yang Y, Seki T, Fischer C, Dubey O, Fredlund E, Hartman J, Religa P, Morikawa H, Ishii Y, Sasahara M, Larsson O, Cossu G, Cao R, Lim S, Cao Y.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 113(38) ページ: E5618-27
  • DOI: 10.1073/pnas.1608384113
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Isoliquiritigenin Attenuates Adipose Tissue Inflammation in vitro and Adipose Tissue Fibrosis through Inhibition of Innate Immune Responses in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Nagai Y, Honda H, Okamoto N, Yamamoto S, Hamashima T, Ishii Y, Tanaka M, Suganami T, Sasahara M, Miyake, K, Takatsu K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: - ページ: 23097
  • DOI: 10.1038/srep23097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glioma-Derived Platelet-Derived Growth Factor-BB Recruits Oligodendrocyte Progenitor Cells via Platelet-Derived Growth Factor Receptor-α and Remodels Cancer Stroma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zheng Y, Yamamoto S, Ishii Y, Sang Y, Hamashima T, Van De N, Nishizono H, Inoue R, Mori H, Sasahara M.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 186(5) ページ: 1081-91
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.12.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] PDGFR-β Plays a Key Role in the Ectopic Migration of Neuroblasts in Cerebral Stroke. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Ishii Y, Yamamoto S, Azuma E, Takahashi Y, Hamashima T, Umezawa A, Mori H, Kuroda S, Endo S, Sasahara M.
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 34(3) ページ: 685-98
  • DOI: 10.1002/stem.2212
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] S状結腸に穿通した卵巣成熟嚢胞性奇形腫の1例． (2016)
  • 著者名/発表者名: 下平健太郎，石橋敏光，青木裕一，笹原正清，濱島 丈．
  • 雑誌名: 日本臨床外科学会雑誌 巻: 77(10) ページ: 2547-51
  • 査読あり
• [学会発表] PDGFRβ plays an important role in the ectopic migration of neuroblasts in association with blood vessels in cerebral stroke. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Azuma E, Ishii Y, Hamashima T, Sato H, Sasahara M.
  • 学会等名: The 14th Korea-Japan Joint Symposium on Vascular Biology
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2016-12-08 – 2016-12-10
  • 国際学会
• [学会発表] 中枢神経系ペリサイトの起源に迫る． (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本誠士
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
  • 招待講演
• [学会発表] マウス創傷治癒モデルにおけるM2 macrophageの機能解析． (2016)
  • 著者名/発表者名: 東英梨月，山本誠士，村松 昌，濱島 丈，石井陽子，藤原章雄，竹屋元裕，新飯田俊平，笹原正清．
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] PDGFRβ plays a key role in the ectopic migration of neuroblasts along with blood vessels in cerebral stroke. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Ishii Y, Hamashima T, Sato H, Azuma E, Sasahara M.
  • 学会等名: The 19th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2016-10-30 – 2016-11-03
  • 国際学会
• [学会発表] Developed novel rodent model of diabetic retinopathy after conditional Pdgfrb gene targeting. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitahara H, Yamamoto S, Kajikawa S, Azuma E, Hamashima T, Ishii Y, Sato H, Shimada Y, Sasahara M.
  • 学会等名: The 19th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2016-10-30 – 2016-11-03
  • 国際学会
• [学会発表] 乳癌術後第1病日に肺塞栓症を来した1例． (2016)
  • 著者名/発表者名: 田澤賢一，眞鍋高宏，祐川健太，山岸文範，濱島 丈，笹原正清，塚田一博．
  • 学会等名: 第24回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-06-16 – 2016-06-18
• [学会発表] 血小板由来増殖因子の作用機序と生体での役割． (2016)
  • 著者名/発表者名: 笹原正清
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台．
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-14
• [学会発表] Glioma由来PDGF-BBは、PDGFRαを介してオリゴデンドロサイト前駆細胞を動員し，腫瘍間質を改変する．(Glioma-derived PDGF-BB recruits oligodendrocyte progenitor cells and remodels cancer stroma)． (2016)
  • 著者名/発表者名: 石井陽子，山本誠士，鄭 陽，桑 洋，濱島 丈，笹原正清．
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-14
• [学会発表] 条件的PDGFR-αノックアウトマウスにおける稀突起膠細胞の発生． (2016)
  • 著者名/発表者名: 濱島 丈，石井陽子，山本誠士，布村晴香，Nguyen Van De，松島貴子，倉茂洋一，笹原正清．
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-14
• [学会発表] 神経前駆細胞の脳梗塞部位への遊走におけるPDGFRβシグナルの重要性．(PDGFRbeta plays a key role in the ectopic migration of neuroblasts in cerebral stroke)． (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本誠士，石井陽子，濱島 丈，佐藤 光，東英梨月，笹原正清．
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-14
• [学会発表] PDGF受容体β抑制マウスは生後早期から進行期ヒト糖尿病網膜症の病態を再現する． (2016)
  • 著者名/発表者名: 北原英幸，山本誠士，梶川清芽，濱島 丈，石井陽子，笹原正清．
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-14
• [学会発表] ネスチン陽性の未熟な細胞はオリゴデンドロサイト前駆細胞の再生に関与する．(Nestin+ immature cells are involved in the regeneration of oligodendrocyte progenitor cells)． (2016)
  • 著者名/発表者名: Nguyen Van De，石井陽子，山本誠士，濱島 丈，Dang Thanh Chung，倉茂洋一，松島貴子，笹原正清．
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-14
• [学会発表] 結合組織リモデリングにおけるPDGFR betaシグナルの重要性． (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田尚史，山本誠士，堀川慎二郎，濱島 丈，石井陽子，笹原正清．
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-14
• [学会発表] 胸腺腫関連移植片対宿主病(GVHD)様症候群の1剖検例． (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤田奈穂子，濱島 丈，岡澤成祐，林 龍二，山本誠士，石井陽子，戸邉一之，笹原正清．
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-14
• [学会発表] CT画像所見上気腫合併肺線維症を呈し，外科的生検で剥離性間質性肺炎と診断した一例． (2016)
  • 著者名/発表者名: 下川一生，林 龍二，田中宏明，徳井宏太郎，岡澤成祐，神原健太，猪又峰彦，山田 徹，三輪敏郎，松井祥子，戸邉一之，嶋田喜文，山本 優，仙田一貴，土岐善紀，濱島 丈，笹原正清，篠田千恵．
  • 学会等名: 第56回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-04-08 – 2016-04-10
• [学会発表] PDGFR-β plays a key role in the ectopic migration of neuroblasts in cerebral stroke. (2016)
  • 著者名/発表者名: Satou H, Yamamoto S, Kuroda S, Sasahara M, Watanabe S, Watanabe K.
  • 学会等名: 5th Mt.BANDAI & Pan-Pacific Joint Neurosurgical Convention
  • 発表場所: Phnom Penh, Cambodia
  • 年月日: 2016-04-07 – 2016-04-10
  • 国際学会
• [備考] 富山大学 研究者総覧
  • URL: http://evaweb.u-toyama.ac.jp/html/241_ja.html?k=%E7%AC%B9%E5%8E%9F%E3%80%80%E6%AD%A3%E6%B8%85
• [備考] 富山大学 病態・病理学
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/pathol2/index.html