ピロリ菌感染症による胃腫瘍発症機構の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293104
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 山岡 吉生 大分大学, 医学部, 教授 (00544248)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: ヘリコバクター・ピロリ / 胃がん / 病原因子 / 動物モデル

研究実績の概要

Helicobacter pylori（ピロリ菌）のOuter inflammatory protein (OipA)とCytotoxin associated gene product (CagA)は重要な病原因子であり、OipAは私のグループが発見・命名した。胃上皮細胞を用いたin vitroの系ではOipAはSTAT1/3経路およびERK経路の活性化に関与し、CagAはSHP-2への結合を介してERK経路に関与する。しかしOipAとCagAのin vivoでの役割は確定されていない。
本研究では、IL-6ファミリーのレセプターであるgp130上のSHP-2結合部位が欠損したノックインマウス（SHP-2→ERK経路は欠落し、STAT1/3経路は過剰活性化）にoipAおよびcagA遺伝子を変異させたピロリ菌を感染させて、腫瘍形成を観察し、さらに分子生物学的手法を用いて、OipAとCagAのin vivoでの役割を探求することを目標とする。
感染実験では、各種ノックアウト菌が感染成立しないという結果に終わってしまったため、OipAの生成に方向転換をすることとした。一般的に膜タンパク質の精製は困難を極めるが、様々な条件を駆使して、大腸菌を用いて全長のrecombinant OipA (rOipA)の精製に成功しOipAを含む病原因子群が、ピロリ菌の細胞膜上において複合体を形成していることを見出した。これらのデータをもとに新たな研究費獲得にも挑戦し、今年度から、ピロリ菌病原因子複合体による疾患発症機構というタイトルで、新たに基盤（B)を獲得することができた。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ベイラー医科大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ベイラー医科大学
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] インドネシア大学/アイルランガ大学(インドネシア)
  • 国名: インドネシア
  • 外国機関名: インドネシア大学/アイルランガ大学
  • 他の機関数: 5
• [国際共同研究] モンゴル健康科学大学/ウランバートル第3病院(モンゴル)
  • 国名: モンゴル
  • 外国機関名: モンゴル健康科学大学/ウランバートル第3病院
  • 他の機関数: 3
• [国際共同研究] チュラロンコン大学/タマサート大学(タイ)
  • 国名: タイ
  • 外国機関名: チュラロンコン大学/タマサート大学
  • 他の機関数: 3
• [国際共同研究] チョーライ病院/108病院(ベトナム)
  • 国名: ベトナム
  • 外国機関名: チョーライ病院/108病院
  • 他の機関数: 3
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 11
• [雑誌論文] Extremely High Prevalence of Metronidazole-Resistant Helicobacter pylori Strains in Mountain People (Karen and Hmong) in Thailand. (2016)
  • 著者名/発表者名: Vilaichone RK, Ratanachu-Ek T, Gamnarai P, Chaithongrat S, Uchida T, Yamaoka Y, Mahachai V.
  • 雑誌名: Am J Trop Med Hyg 巻: 94 ページ: 717-720
  • DOI: 10.4269/ajtmh.15-0449
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Helicobacter pylori antibiotic susceptibility patterns in Bangladesh: Emerging levofloxacin resistance (2016)
  • 著者名/発表者名: Aftab H, Miftahussurur M, Subsomwong P, Ahmed F, Khan AA, Yamaoka Y
  • 雑誌名: J Infect Dev Ctries 巻: 10 ページ: 245-253
  • DOI: 10.3855/jidc.7713
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rare Helicobacter pylori Virulence Genotypes in Bhutan (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsunari O, Miftahussurur M, Shiota S, Suzuki R, Vilaichone RK, Uchida T, Ratanachu-Ek T, Tshering L, Mahachai V, Yamaoka Y
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: 22584
  • DOI: 10.1038/srep22584
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Characterisation of worldwide Helicobacter pylori strains reveals genetic conservation and essentiality of serine protease HtrA (2016)
  • 著者名/発表者名: Tegtmeyer N, Moodley Y, Yamaoka Y, Pernitzsch SR, Schmidt V, Traverso FR, Schmidt TP, Rad R, Yeoh KG, Bow H, Torres J, Gerhard M, Schneider G, Wessler S, Backert S.
  • 雑誌名: Mol Microbiol 巻: 99 ページ: 925-944
  • DOI: 10.1111/mmi.13276
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Antibiotic Resistant Pattern of Helicobacter Pylori Infection Based on Molecular Tests in Laos (2016)
  • 著者名/発表者名: Vannarath S, Vilaichone RK, Rasachak B, Mairiang P, Yamaoka Y, Mahachai V
  • 雑誌名: Asian Pac J Cancer Prev 巻: 17 ページ: 285-287
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diagnostic Methods of Helicobacter pylori Infection for Epidemiological Studies: Critical Importance of Indirect Test Validation (2016)
  • 著者名/発表者名: Miftahussurur M, Yamaoka Y
  • 雑誌名: Biomed Res Int 巻: 2016 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1155/2016/4819423
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] RAD51 G135C genetic polymorphism and their potential role in gastric cancer induced by Helicobacter pylori infection in Bhutan (2016)
  • 著者名/発表者名: Trang TT, Nagashima H, Uchida T, Mahachai V, Vilaichone RK, Tshering L, Binh TT, Yamaoka Y
  • 雑誌名: Epidemiol Infect 巻: 144 ページ: 234-240
  • DOI: 10.1017/S0950268815001430
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Food Allergy and Helicobacter pylori Infection: A Systematic Review (2016)
  • 著者名/発表者名: Ma ZF, Majid NA, Yamaoka Y, Lee YY
  • 雑誌名: Front Microbiol 巻: 7 ページ: 368
  • DOI: 10.3389/fmicb.2016.00368
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prostate stem cell antigen gene TT genotype and development of intestinal metaplasia in Helicobacter pylori infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Uotani T, Sugimoto M, Ichikawa H, Tanaka S, Nagashima H, Uchida T, Graham DY, Yamaoka Y
  • 雑誌名: J Dig Dis 巻: 17 ページ: 20-27
  • DOI: 10.1111/1751-2980.12309
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 第6回 インドネシアでの疫学調査 - その3 - (2016)
  • 著者名/発表者名: 山岡吉生
  • 雑誌名: Helicobacter Research 巻: 20 ページ: 5-17
• [雑誌論文] XXVIIIth International Workshop on Helicobacter and Microbiota in Inflammation and Cancer (欧州ヘリコバクター学会) (2016)
  • 著者名/発表者名: 山岡吉生
  • 雑誌名: Helicobacter Research 巻: 20 ページ: 68-73
• [雑誌論文] Toll-like Receptor 10 in Helicobacter pylori Infection (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagashima H, Iwatani S, Cruz M, Jiménez Abreu JA, Uchida T, Mahachai V, Vilaichone RK, Graham DY, Yamaoka Y
  • 雑誌名: J Infect Dis 巻: 212 ページ: 1666-1676
  • DOI: 10.1093/infdis/jiv270
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Geographical distribution of the incidence of gastric cancer in Bhutan (2015)
  • 著者名/発表者名: Dendup T, Richter JM, Yamaoka Y, Wangchuk K, Malaty HM
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 21 ページ: 10883-10889
  • DOI: 10.3748/wjg.v21.i38.10883
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pathogenesis of Helicobacter pylori Infection (2015)
  • 著者名/発表者名: Sgouras DN, Trang TT, Yamaoka Y
  • 雑誌名: Helicobacter 巻: Suppl1 ページ: 8-16
  • DOI: 10.1111/hel.12251
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gastric mucosa in Mongolian and Japanese patients with gastric cancer and Helicobacter pylori infection (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuhisa T, Yamaoka Y, Uchida T, Duger D, Adiyasuren B, Khasag O, Tegshee T, Tsogt-Ochir B
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 21 ページ: 8408-8417
  • DOI: 10.3748/wjg.v21.i27.8408
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Helicobacter pylori dupA and smoking are associated with increased levels of interleukin-8 in gastric mucosa in Iraq-reply (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagashima H, Yamaoka Y
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: 46 ページ: 931
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2015.01.022
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Appropriate first-line regimens to combat Helicobacter pylori antibiotic resistance: an Asian perspective (2015)
  • 著者名/発表者名: Miftahussurur M, Yamaoka Y
  • 雑誌名: Molecules 巻: 20 ページ: 6068-6092
  • DOI: 10.3390/molecules20046068
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Search for novel candidate mutations for metronidazole resistance in Helicobacter pylori using next-generation sequencing (2015)
  • 著者名/発表者名: Binh TT, Suzuki R, Trang TT, Kwon DH, Yamaoka Y.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother 巻: 59 ページ: 2343-2348
  • DOI: 10.1128/AAC.04852-14
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of Helicobacter pylori infection in symptomatic patients in Surabaya, Indonesia, using five diagnostic tests (2015)
  • 著者名/発表者名: Miftahussurur M, Shiota S, Suzuki R, Matsuda M, Uchida T, Kido Y, Kawamoto F, Maimunah U, Adi P, Rezkitha Y, Nasronudin, Nusi I, Yamaoka Y
  • 雑誌名: Epidemiol Infect 巻: 143 ページ: 986-996
  • DOI: 10.1017/S095026881400154X
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Influence of prostate stem cell antigen gene polymorphisms on susceptibility to Helicobacter pylori-associated diseases: a case-control study (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa H, Sugimoto M, Uotani T, Sahara S, Yamade M, Iwaizumi M, Yamada T, Osawa S, Sugimoto K, Miyajima H, Yamaoka Y, Furuta T
  • 雑誌名: Helicobacter 巻: 20 ページ: 106-113
  • DOI: 10.1111/hel.12183
  • 査読あり
• [雑誌論文] 第1回 ブータンでの疫学調査 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山岡吉生
  • 雑誌名: Helicobacter Research 巻: 19 ページ: 197-204
• [雑誌論文] 第2回 ブータンでの疫学調査 - その2 - (2015)
  • 著者名/発表者名: 山岡吉生
  • 雑誌名: Helicobacter Research 巻: 19 ページ: 229-236
• [雑誌論文] 第3回 ミャンマーでの疫学調査 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山岡吉生
  • 雑誌名: Helicobacter Research 巻: 19 ページ: 324-332
• [雑誌論文] 第4回 インドネシアでの疫学調査 - その1 - (2015)
  • 著者名/発表者名: 山岡吉生
  • 雑誌名: Helicobacter Research 巻: 19 ページ: 424-435
• [雑誌論文] 第5回 インドネシアでの疫学調査 - その2 - (2015)
  • 著者名/発表者名: 山岡吉生
  • 雑誌名: Helicobacter Research 巻: 19 ページ: 528-536
• [雑誌論文] CagAの差異で, 胃癌の発症率の地域差を説明することは本当にできるのか? (2015)
  • 著者名/発表者名: 山岡吉生, 松久威史, Subsomwong Phawinee, 鈴木留美子, 内田智久, Byambajav Tsogt-Ochir, Oyuntsetseg Khasag, Davaadorj Duger, Battulga Adiyasuren, Tserentogtoh Tegshee
  • 雑誌名: 日本ヘリコバクター学会誌 巻: 16 ページ: 16-17
• [雑誌論文] Current Topics (現在のトピックス) (2015)
  • 著者名/発表者名: 山岡吉生
  • 雑誌名: 日本ヘリコバクター学会誌 巻: 16 ページ: 63
• [雑誌論文] H.pyloriの細菌学的性状, ゲノム構造 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山岡吉生
  • 雑誌名: 臨床と微生物 巻: 42 ページ: 105-111
• [雑誌論文] Asia Pacific Digestive Week (APDW) 2014 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山岡吉生
  • 雑誌名: Helicobacter Research 巻: 19 ページ: 185-188
• [雑誌論文] わが国の地域によるHelicobacter pylori菌株の差異 (2015)
  • 著者名/発表者名: 塩田星児, 鈴木留美子, 山岡吉生
  • 雑誌名: Helicobacter Research 巻: 19 ページ: 450-457
• [雑誌論文] アジア地域 (人種) による菌株の差異 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木留美子, 山岡吉生
  • 雑誌名: Helicobacter Research 巻: 19 ページ: 481-488
• [学会発表] Commensal bacteriaとしてのH. pylori感染症におけるToll-like receptor 10の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永島裕之, 山岡吉生
  • 学会等名: 日本消化器病学会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル（東京都港区）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] The difference of cagA genotype of Helicobacter pylori alone cannot explain the geographic differences in gastric cancer incidence in Mongolia (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Yamaoka
  • 学会等名: XXVIIIth International Workshop on Helicobacter and Microbiota in Inflammation and Cancer
  • 発表場所: ニコシア（キプロス共和国）
  • 年月日: 2015-09-24 – 2015-09-26
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular epidemiology of Helicobacter pylori in ASEAN countries: Focused in Indonesia (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Yamaoka
  • 学会等名: KONKERPAS PPHI-PGI-PEGI2015
  • 発表場所: マラン（インドネシア）
  • 年月日: 2015-08-15 – 2015-08-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヘリコバクター・ピロリゲノムの地理的多様性と人類の移動 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木留美子、山岡吉生
  • 学会等名: 第21回日本ヘリコバクター学会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-06-26 – 2015-06-27
• [学会発表] Molecular epidemiology of Helicobacter pylori: association between H. pylori and disease outcomes (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Yamaoka, Jimenez A Joze, Modesto Cruz
  • 学会等名: XII Congreso Centroamericano y del Caribe de parasitologia y Medicina Tropical
  • 発表場所: プンタカナ（ドミニカ共和国）
  • 年月日: 2015-06-13 – 2015-06-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Self-organizing mini-guts from a single intestinal stem cell: the organoids (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Yamaoka
  • 学会等名: XI Congreso INternacional de Investigacion cientifica
  • 発表場所: サントドミンゴ（ドミニカ共和国）
  • 年月日: 2015-06-10 – 2015-06-12
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular epidemiology of Helicobacter pylori infection in Nepal: the mountains people could be a high-risk population (2015)
  • 著者名/発表者名: Muhammad Miftahussurur, Sharma RP, Shrestha PK, Suzuki R, Shiota S, Uchida T, Yamaoka Y
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2015
  • 発表場所: ワシントンDC（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2015-05-16 – 2015-05-19
  • 国際学会
• [学会発表] Prevalence and virulence factors characteristics of Helicobacter pylori infection in five largest islands in Indonesia (2015)
  • 著者名/発表者名: Muhammad Miftahussurur, Shym AF, Makmun D, Nusi A, Uchida T, Suzuki R, Yamaoka Y
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2015
  • 発表場所: ワシントンDC（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2015-05-16 – 2015-05-19
  • 国際学会
• [学会発表] Hiroyuki Nagashima, Iwatani S, Tanaka S, Uotani T, Cruz M, Jimenez JA, Uchida T, Mahachai V, Vilaichone R, Graham DY,, Yamaoka Y. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toll-like receptor10 in Helicobacter pylori infection
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2015
  • 発表場所: ワシントンDC（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2015-05-16 – 2015-05-19
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of autophagy related genes in patients with Helicobacter pylori infection (2015)
  • 著者名/発表者名: Shingo Tanaka, Nagashima H, Uotani T, Cruz M, Graham DY,, Yamaoka Y.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2015
  • 発表場所: ワシントンDC（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2015-05-16 – 2015-05-19
  • 国際学会
• [学会発表] Prostate stem cell antigen gene polymorphisms as a predictive factor for Helicobacter pylori infection associated intestinal metaplasia (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiko Uotani, Sugumoto M, Ichikawa H, Tanaka S, Nagashima H, Uchida T, Furuta T, Graham DY,, Yamaoka Y
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2015
  • 発表場所: ワシントンDC（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2015-05-16 – 2015-05-19
  • 国際学会
• [学会発表] RAD51 G135C genetic polymorphism and potential role in gastric cancer induced Helicobacter pylori (2015)
  • 著者名/発表者名: Tran Huyen Trang, Yoshio Yamaoka
  • 学会等名: The 3rd JSGE International Topic Conference
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2015-04-25 – 2015-04-25
  • 国際学会
• [学会発表] Prevalence of H.pylori infection in different ethnic groups in Maesot, Thailand (2015)
  • 著者名/発表者名: Phawinee Subsomwong, Muhammad Miftahussurur, Tomohisa Uchida, Varocha Mahachai, Ratha-korn Vilaichone, Yoshio Yamaoka
  • 学会等名: The 3rd JSGE International Topic Conference
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2015-04-25 – 2015-04-25
  • 国際学会
• [学会発表] Helicobacter pylori infection and gastric mucosal atrophy in two ethnics group in Nepal (2015)
  • 著者名/発表者名: Muhammad Miftahussurur, Rabi Prakash Sharma, Seiji Shiota, Rumiko Suzuki, Tomohisa Uchida, Miyuki Matsuda, Yoshio Yamaoka
  • 学会等名: The 3rd JSGE International Topic Conference
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2015-04-25 – 2015-04-25
  • 国際学会
• [備考] http://www.med.oita-u.ac.jp/phealth2/index.html