宿主におけるエンテロウイルス71カプシド適応変異と受容体特異性・病原性の変化

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293111
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 清水 博之 国立感染症研究所, その他部局等, その他 (90270644)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: エンテロウイルス / エンテロウイルス71 / 手足口病 / 受容体 / PSGL-1 / 病原性 / 動物モデル

研究実績の概要

手足口病および重症中枢神経合併症の原因ウイルスであるエンテロウイルス71(EV71)の分子進化・遺伝的多様性を反映した一連のEV71変異株を作製し、受容体特異性・抗原性等のウイルス表現型、また、動物モデルにおける病原性発現について比較解析を行い、以下の結果を得た。

1.リンパ球におけるEV71の宿主受容体であるPSGL-1結合性を規定する主要なウイルスカプシドアミノ酸としてVP1-145を同定した。VP1-145はウイルス粒子表面でVP1-244リシンと隣接し、VP1-145のアミノ酸の種類によりVP1-244リシン側鎖の向きが変化しPSGL-1結合性を規定することによりPSGL-1結合性を規定する分子スイッチとして機能することを、ウイルス学的・構造学的解析により明らかにした
2.EV71粒子上の5回転軸に位置するVP1-145は、EV71分離株間で多様性を有し、①PSGL-1受容体特異性、②中和抗原性エピトープ、③低分子EV71カプシド結合物質との相互作用等、さまざまなウイルス表現型の変化に関与することを明らかにした。
3.ヒトに近い動物モデルであるカニクイザルモデルを用いて、PSGL-1受容体依存性EV71感染・病原性発現機構を解析するため、PSGL-1結合に関与するアミノ酸が異なるPSGL-1結合株(02363-EG株)とPSGL-1非結合株(02363-KE株)を作製した。カニクイザル感染実験により、PSGL-1結合性を規定するアミノ酸VP1-145Gが、感染宿主内で迅速に適応変異(VP1-145E)し、PSGL-1非依存性に中枢神経病原性を示すことを明らかにした。PSGL-1非結合02363-KE株は感染個体内で効率よく増殖し、無菌性髄膜炎等中枢神経症状が強い傾向が認められた。EV71感染宿主個体内でのVP1-145適応変異と中枢神経病原性発現との関連性を示す結果と考えられる。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] The Children's Hospital of Philadelphia/University of Pennsylvania/Pennsylvania State University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: The Children's Hospital of Philadelphia/University of Pennsylvania/Pennsylvania State University
  • 他の機関数: 1
• [国際共同研究] Chinese CDC(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: Chinese CDC
• [雑誌論文] Development and introduction of inactivated poliovirus vaccines derived from Sabin strains in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 34 ページ: 1975-1985
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2014.11.015
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neuropathogenicity of Two Saffold Virus Type 3 Isolates in Mouse Models (2016)
  • 著者名/発表者名: Kotani O, Naeem A, Suzuki T, Iwata-Yoshikawa N, Sato Y, Nakajima N, Hosomi T, Tsukagoshi H, Kozawa K, Hasegawa H, Taguchi F, Shimizu H Nagata N
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0148184
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0148184
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human rhinovirus infections in hospitalized children: clinical, epidemiological and virological features (2016)
  • 著者名/発表者名: Tran DN, Trinh QD, Pham NT, Pham TM, Ha MT, Nguyen TQ, Okitsu S, Shimizu H, Hayakawa S, Mizuguchi M Ushijima H.
  • 雑誌名: Epidemiology and infection 巻: 144 ページ: 346-354
  • DOI: 10.1017/S0950268815000953
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cosavirus (family Picornaviridae) in pigs in Thailand and Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Okitsu S, Khamrin P, Hanaoka N, Thongprachum A, Takanashi S, Fujimoto T, Mizuguchi M, Shimizu H, Hayakawa S, Maneekarn N Ushijima H
  • 雑誌名: Arch Virol 巻: 161 ページ: 159-163
  • DOI: 10.1007/s00705-015-2637-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Establishment of a panel of in-house polyclonal antibodies for the diagnosis of enterovirus infections (2015)
  • 著者名/発表者名: Kotani O, Iwata-Yoshikawa N, Suzuki T, Sato Y, Nakajima N, Koike S, Iwasaki T, Sata T, Yamashita T, Minagawa H, Taguchi F, Hasegawa H, Shimizu H, Nagata N
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 35 ページ: 107-121
  • DOI: 10.1111/neup.12171
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Suramin Derivative NF449 Interacts with the 5-fold Vertex of the Enterovirus A71 Capsid to Prevent Virus Attachment to PSGL-1 and Heparan Sulfate (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, McLaughlin NP, Pan J, Goldstein S, Hafenstein S, Shimizu H, Winkler JD, Bergelson JM
  • 雑誌名: PLoS Pathog 巻: 11 ページ: e1005184
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1005184
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Role of VP1 Amino Acid Residue 145 of Enterovirus 71 in Viral Fitness and Pathogenesis in a Cynomolgus Monkey Model (2015)
  • 著者名/発表者名: Kataoka C, Suzuki T, Kotani O, Iwata-Yoshikawa N, Nagata N, Ami Y, Wakita T, Nishimura Y, Shimizu H
  • 雑誌名: PLoS Pathog 巻: 11 ページ: e1005033
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1005033
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An Insight into Recombination with Enterovirus Species C and Nucleotide G-480 Reversion from the Viewpoint of Neurovirulence of Vaccine-Derived Polioviruses (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhang Y, Yan D, Zhu S, Nishimura Y, Ye X, Wang D, Jorba J, Zhu H, An H, Shimizu H, Kew O, Xu W
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 ページ: 17291
  • DOI: 10.1038/srep17291
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Current Outbreaks of Acute Flaccid Paralysis in Laos and Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu H
  • 学会等名: NIID International Seminar on Infectious Diseases
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-01-26 – 2016-01-26
  • 国際学会
• [学会発表] Utility of a neonatal mouse model for studying coxsackievirus B2 (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagata N, Ushioda W, Nakamura T, Iizuka S, Kotani O, Iwata-Yoshikawa N, Simizu H, Hasegawa H
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-11-22 – 2015-11-24
• [学会発表] The pathogenesis of a Saffold virus isolate from upper respiratory inflammation in a mouse model (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Kotani O, Iwata-Yoshikawa N, Hasegawa H, Shimizu H, Nagata N
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-11-22 – 2015-11-24
• [学会発表] A molecular mechanism of adaptive evolution of Saffold virus type 3 in cerebellum of mouse (2015)
  • 著者名/発表者名: Kotani O, Yokoyama M, Suzuki T, Iwata-Yosikawa N, Hasegawa H, Shimizu H, Sato H, Nagata N
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-11-22 – 2015-11-24
• [学会発表] 2011年と2012年の北部ベトナムにおける手足口病の流行状況 (2015)
  • 著者名/発表者名: 片岡周子、Tran Thi Nguyen Hoa、中村朋史、Nguyen Thi Hien Thanh、清水博之
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-11-22 – 2015-11-24
• [学会発表] Development of direct detection method of polioviruses from environmental samples (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Arita M, Shimizu H
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-11-22 – 2015-11-24
• [学会発表] NF449 interacts with the 5-fold vertex of the enterovirus 71 capsid to prevent virus attachment to PSGL-1 and heparan sulfate (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, McLaughlin N, Pan J, Goldstein S, Hafenstein S, Shimizu H, Winkler JD, Bergelson JM
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-11-22 – 2015-11-24
• [学会発表] 不活化ポリオワクチン導入によるポリオの予防接種状況および抗体保有状況の推移について（2012～2014年度感染症流行予測調査より） (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 弘、多屋馨子、大石和徳、清水博之
  • 学会等名: 第47回日本小児感染症学会学術集会
  • 発表場所: 福島
  • 年月日: 2015-10-31 – 2015-11-01
• [学会発表] The suramin derivative NF449 interacts with the 5-fold vertex of the enterovirus 71 capsid to prevent virus attachment to PSGL-1 and heparan sulfate (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, McLaughlin N, Pan J, Goldstein S, Hafenstein S, Shimizu H, Winkler JD, Bergelson JM
  • 学会等名: 10th Asia-Pacific Congress of Medical Virology 2015
  • 発表場所: 台北
  • 年月日: 2015-10-15 – 2015-10-18
  • 国際学会
• [学会発表] ポリオウイルス病原体管理に関するWHO行動計画(GAP III)と今後の課題 (2015)
  • 著者名/発表者名: 清水博之
  • 学会等名: 第15回日本バイオセーフティ学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-15 – 2015-09-17
• [学会発表] Immunogenicity of Booster Doses of the Inactivated Polio Vaccine among Japanese adult travelers (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukushima S, Nakano T, Shimizu H, Hamada A
  • 学会等名: The 14th Conference of International society of Travel Medicine
  • 発表場所: ケベック
  • 年月日: 2015-05-24 – 2015-05-28
  • 国際学会
• [図書] 感染症予防必携 (第３版) 「急性灰白髄炎」の項を担当 (2015)
  • 著者名/発表者名: 清水博之
  • 総ページ数: 634
  • 出版者: 日本公衆衛生協会
• [図書] まるわかりワクチン Q&A Q25およびQ26を担当 (2015)
  • 著者名/発表者名: 清水博之
  • 総ページ数: 407
  • 出版者: 日本医事新報社
• [備考] EV71のVP1蛋白質の145番目のアミノ酸はウイルスの適応性と病原性に関わる
  • URL: http://www.nih.go.jp/niid/ja/basic-science/460-virology/6085-virology-2015-5.html
• [備考] NF449はEV-A71キャプシドの５回転軸に相互作用しPSGL-1とヘパラン硫酸への結合を阻害する
  • URL: http://www.nih.go.jp/niid/ja/basic-science/460-virology/5990-virology-2015-3.html