認知機能改善薬ST101誘導体の標的分子の機能解明と創薬研究

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293124
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 福永 浩司 東北大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (90136721)
• 研究分担者: 福田 孝一 熊本大学, 生命科学研究部, 教授 (50253414) ; 森口 茂樹 東北大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (70374949)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / T型カルシウムチャネル / アミロイドβ / アセチルコリン / LTP / 嗅球摘出マウス

研究実績の概要

ST101 誘導体を創製し、パッチクランプ法を用いてT型カルシウムチャネル活性化作用を指標にして、シーズとしての最適化を図った。その結果、さらに活性の強いEthyl 2’,3’-dyhydro-8-methyl-2’,4-dioxo-2-peperidinospiro [2-cyclopentene-1,3’-imidazo[1,2-a]-pyridine]-3-carboxylates (SAK3) を創製した。海馬シナプス伝達長期増強 (LTP)の誘導に対する効果を比較すると、ST101 は海馬LTPに対して効果を示さないのに対して、SAK3 は有意にLTPを促進した。同様に、海馬 LTP の誘導に必須の Ca2+/カルモデュリン依存性プロテインキナーゼ II (CaMKII)の海馬での活性に対して、ST101は影響しないのに対して、 SAK3 は有意に増強した。嗅球摘出マウスの行動薬理試験においてもSAK3は急性投与で認知機能を改善した。アルツハイマー病モデルマウス(APP23) のアミロイドベータ蛋白質の発現に対する効果を検討した。 SAK3 の２ヶ月間の慢性経口投与はアミロイドベータ蛋白質のレベルを有意に低下させた。今後は、慢性投与APP23マウスの大脳皮質の遺伝子のマイクロアレイ解析により、アミロイドベータ蛋白質産生抑制にメカニズムを追究する。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

電気生理実験および細胞実験において、SAK3 のST101に対する優位性のPOCを取得した。さらに、アルツハイマー病モデル動物 APP23 マウスでアミロイドベータ蛋白質産生抑制のエビデンスを得ることができた。

今後の研究の推進方策

慢性投与APP23マウスの大脳皮質の遺伝子のマイクロアレイ解析により、アミロイドベータ蛋白質産生抑制にメカニズムを追究する。さらに、ラットをもちいた薬物動態試験により、脳内動態を明らかにすることで ST101 に対する優位性を証明する。

研究成果

• [雑誌論文] Cognitive function and calcium. cognitive improvement through T type calcium channel stimulation (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga K
  • 雑誌名: Clin Calcium 巻: 25 ページ: 247-254
  • DOI: CliCa1502247254.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Behavioral Sensitization by Methamphetamine in Junctophilin-Deficient Mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi S, Nishi M, Sasaki Y, Takeshima H, Fukunaga K
  • 雑誌名: Mol Neurobiol 巻: 51 ページ: 533-542
  • DOI: 10.1007/s12035-014-8737-2.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The role of SIGMAR1 gene mutation and mitochondrial dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga K, Shinoda Y, Tagashira H
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 127 ページ: 36-41
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2014.12.012.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Methyl pyruvate rescues mitochondrial damage caused by SIGMAR1 mutation related to amyotrophic lateral sclerosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Tagashira H, Shinoda Y, Shioda N, Fukunaga K
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1840 ページ: 3320-3334
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2014.08.012.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Peroxiredoxin 1 participates in ischemia-triggered endothelial polarization (2014)
  • 著者名/発表者名: Ye WF, Tao RR, Jiang Q, Huang JY, Lu NN, Lu YM, Fukunaga K, Wang H, Han F
  • 雑誌名: Neurosci Ther 巻: 20 ページ: 791-793
  • DOI: 10.1111/cns.12287.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] FABP3 Protein Promotes α-Synuclein Oligomerization Associated with 1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydropiridine-induced Neurotoxicity (2014)
  • 著者名/発表者名: Shioda N, Yabuki Y, Kobayashi Y, Onozato M, Owada Y, Fukunaga K
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289 ページ: 18957-18965
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.527341.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rivastigmine restores 5-HT1A receptor levels in the hippocampus of olfactory bulbectomized mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Islam MR, Moriguchi S, Tagashira H, Fukunaga K
  • 雑誌名: Adv Alzheimers Dis 巻: 3 ページ: 128-136
  • DOI: 10.4236/aad.2014.33012.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ultrasonic visualization of propagation of myocardial vibration driven by electrical excitation of myocardium of rat in ex vivo experiment (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Tagashira H, Hasegawa H, Fukunaga K, Kanai H
  • 雑誌名: Jpn J Appl Physics 巻: 53 ページ: 07KF25
  • DOI: 10.7567/JJAP.53.07KF25.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rivastigmine improves hippocampal neurogenesis and depression-like behaviors via 5-HT1A receptor stimulation in olfactory bulbectomized mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Islam MR, Moriguchi S, Tagashira H, Fukunaga K
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 272 ページ: 116-130
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2014.04.046.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Orphan receptor and chaperon functions of sigma-1 receptor (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga K
  • 雑誌名: Nihon Yakurigaku Zasshi 巻: 143 ページ: 263-264
  • DOI: 10.1254/fpj.143.263.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Atg5 deficit exaggerates the lysosome formation and cathepsin B activation in mice brain after lipid nanoparticles injection (2014)
  • 著者名/発表者名: Lu NN, Liu J, Tian Y, Liao MH, Wang H, Lu YM, Tao RR, Hong LJ, Liu SS, Fukunaga K, Du YZ, Han F
  • 雑誌名: Nanomedicine 巻: 10 ページ: 1843-1852
  • DOI: 10.1016/j.nano.2014.03.019.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] In vivo two-photon fluorescence microscopy reveals disturbed cerebral capillary blood flow and increased susceptibility to ischemic insults in diabetic mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Huang JY, Li LT, Wang H, Liu SS, Lu YM, Liao MH, Tao RR, Hong LJ, Fukunaga K, Chen Z, Wilcox CS, Lai EY, Han F
  • 雑誌名: CNS Neurosci Ther 巻: 20 ページ: 816-822
  • DOI: 10.1111/cns.12268.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aberrant CaMKII activity in the medial prefrontal cortex is associated with cognitive dysfunction in ADHD model rats (2014)
  • 著者名/発表者名: Yabuki Y, Shioda N, Maeda T, Hiraide S, Togashi H, Fukunaga K
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1557 ページ: 90-100
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2014.02.025.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nitrosative stress induces peroxiredoxin 1 ubiquitination during ischemic insult via E6AP activation in endothelial cells both in vitro and in vivo (2014)
  • 著者名/発表者名: Tao RR, Wang H, Hong LJ, Huang JY, Lu YM, Liao MH, Ye WF, Lu NN, Zhu DY, Huang Q, Fukunaga K, Lou YJ, Shoji I, Wilcox CS, Lai EY, Han F
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal 巻: 21 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1089/ars.2013.5381.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cardioprotective effect of the selective sigma-1 receptor agonist, SA4503 (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirano K, Tagashira H, Fukunaga K
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi 巻: 134 ページ: 707-713
  • DOI: 10.1248/yakushi.13-00255-3.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Sigma-1 receptor agonist and fluvoxamine rescue depressive behaviors in CaMKIV null mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga K, Sakagami H, Moriguchi S
  • 学会等名: Experimental Biology 2015
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2015-03-28 – 2015-04-01
• [学会発表] Disease-modifying therapeutics for Parkinson’s disease and amyotrophic lateral sclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga K
  • 学会等名: 日本薬学会 第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 心疾患に伴ううつ症状のメカニズムと治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福永浩司
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] FABP3 promotes α-synuclein oligomerization in dopaminergic neurons (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga K, Shioda N, Morioka M, Owada Y
  • 学会等名: Neuroscience 2014
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [備考] 東北大学大学院 薬学研究科 薬理学分野
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~yakuri/yakuri_top.html