研究課題
私達はアルツハイマー病治療候補化合物 spiro-imidazopyridine 誘導体 ST101 の臨床開発に加わり、2012年に ST101 の作用標的分子がT型カルシウムチャネルであることを発見した。本研究では ST101 およびその誘導体SAK3の認知機能改善作用、アミロイドβ産生抑制作用における T 型カルシウムチャネルの関与を調べた。本年度はST101 誘導体を創製し、パッチクランプ法を用いてT型カルシウムチャネル活性化作用を指標にして、シーズとしての最適化を行い、活性の強いSAK3 を創製した。SAK3 (0.5mg/kg) の急性経口投与で海馬内アセチルコリン遊離とグルタミン酸遊離促進し、これらの効果は T 型カルシウムチャネル阻害薬あるいはニコチン受容体阻害薬で完全に抑制された。同様に、新規物体認識試験による認知機能の評価において、嗅球摘出マウスの認知機能障害は急性投与で改善された。これらの効果は ST101 の急性投与では見られなかった。さらに、アルツハイマー病モデルAPP23 マウスに３ヶ月間SAK3 を経口投与するとアミロイドβ蛋白質の産生と凝集が抑制されることを確認した。今後は、SAK3 の原末の安定試験、薬効薬理試験、毒性試験について、非臨床POCを取得し、前臨床試験を確実に実施する。アルツハイマー病モデルマウスに SAK3 を３ヶ月間投与して、アミロイドβ産生抑制に対する効果をドネペジルと比較検討する。SAK3 慢性投与後に、脳内におけるアミロイドβの代謝関連遺伝子について網羅的に検証し、アミロイドβ産生抑制の機序を明らかにする。T型カルシウムチャネルは心臓など末梢組織にも発現が高いことから、一般毒性試験にて安全性を確認する。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
すべて 2016 2015
すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 6件、 査読あり 6件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (37件) (うち国際学会 8件)
Molecular Neurobiology
巻: 53(2) ページ: 1237-1246
10.1007/s12035-014-9085-y.
巻: 52(3) ページ: 1210-1222
10.1007/s12035-014-8923-2.
Brain Research
巻: 1622 ページ: 102-113
10.1016/j.brainres.2015.05.006.
巻: 51(2) ページ: 533-542
10.1007/s12035-014-8737-2.
Jounal of Biological Chemistry.
巻: 290(35) ページ: 21663-21675
10.1074/jbc.M115.664920.
Nihon Yakurigaku Zasshi.
巻: 145(4) ページ: 174-177
10.1254/fpj.145.174.
