研究課題
線維化の進展を抑制しつつ傷害肝の再生を促すという肝硬変に対する基本治療戦略にもかかわらず、線維肝の再生を司る幹前駆細胞の制御機構の研究は大きく立ち遅れている。本研究では、線維肝における幹前駆細胞の動員と分化、さらに発癌を制御する細胞間の相互作用(cell-cell contact)を司る機序として、Notch/Jagged-1シグナルに着目した。昨年度までの研究により、肝星細胞の初代培養に伴う活性化によりJagged-1発現が増加すること、Jagged-1遺伝子欠失マウスと対照の野生型マウスに四塩化炭素の反復投与を行って作製した線維肝の部分切除を行うと、Jagged-1遺伝子欠失マウスにおいて生存率の著しい低下が認められることが明らかになった。これらの結果を踏まえて、本研究の最終年度となる今年度はNotch/Jagged-1シグナルを介した成熟肝細胞から前駆細胞への脱分化機構を、肝前駆細胞マーカーとして知られるα-fetoprotein (AFP)を指標として解析した。すなわち、四塩化炭素の反復投与により作製した線維肝に対する部分切除を行うと、野生型マウスの肝組織ではAFP陽性細胞が活発に増殖していたのに対して、Jagged-1遺伝子欠失マウスでは再生線維肝組織中のAFP陽性細胞数が有意に減少していた。さらに、初代肝細胞と星細胞との共培養系を行うと、活性化星細胞と共培養した肝細胞においてAFPおよびSox9の発現が有意に増加した。この培養肝細胞におけるAFP発現の誘導は、Jagged-1遺伝子欠失マウス由来の活性化星細胞との共培養や、野生型活性化星細胞と共培養したNotch2遺伝子欠失マウス由来の肝細胞において消失したことから、活性化星細胞が発現するJagged-1が肝細胞のNotch2受容体を介してその脱分化を促す機序が明らかになった
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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