心不全に関わる遺伝子異常と病態形成機構の解明に立脚した治療戦略の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293181
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 木村 彰方 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60161551)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 遺伝子 / 遺伝学 / ゲノム / 循環器・高血圧 / 生体分子

研究実績の概要

本研究では、これまでに申請者らが行って来た遺伝性心筋症の病因となる遺伝子異常の同定と、それによる病態形成機序の解明に立脚して、心不全病態の治療・予防戦略を策定することを目的とした。
ミオシン軽鎖脱リン酸化酵素（PP1M）のスモールサブユニット（M21）を高発現するトランスジェニックマウス(M21-TGM)では心不全発症に先行して、筋原線維の錯走配列、Z帯の整合性異常、ミトコンドリアの増加などヒトの肥大型心筋症と同様の病理像が観察された。M21-TGMの心臓における遺伝子発現の解析から、心肥大・心不全に関連する遺伝子群の発現が亢進し、それらが特定のシグナルカスケードに所属することが判明した。
拡張型心筋症の病因となるFHOD3変異を同定し、このFHOD3変異はアクチン動態に依存したSRF活性亢進を抑制することを明らかにした。また、ラミンA/C変異による拡張型心筋症の心不全病態発現に性差があることについて検討し、これがアンドロゲン受容体の発現亢進とそれに引き続くFHL2およびSRFの核内移行亢進をもたらすことを明らかにした。
既知の原因遺伝子に変異がないHCM多発1家系を対象としたエクソーム解析とマイクロサテライトを用いた連鎖解析で、ある遺伝子（遺伝子A）に家系内で疾患と連鎖する変異を同定した。また、他の肥大型心筋症患者集団を解析し、別の疾患関連変異を同定した。これらの変異は、ゲノムのメチル化を大きく変更させることを見出した。さらに、７種の心筋症原因候補遺伝子の全エクソンについての変異検索を実施し、健常者には認められない変異を複数同定した。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Institut Myologie(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: Institut Myologie
  • 他の機関数: 2
• [雑誌論文] Molecular genetics and pathogenesis of cardiomyopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura A
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 61 ページ: 40-51
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.83
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetic defects in a His-Purkinje system transcription factor, IRX3, cause lethal cardiac arrhythmias (2016)
  • 著者名/発表者名: Koizumi A, Sasano T, Kimura W, Miyamoto Y, Aiba T, Ishikawa T, Nogami A, Fukamizu S, Sakurada H, Takahashi Y, Nakamura H, Ishikura T, Koseki H, Arimura T, Kimura A, Hirao K, Isobe M, Shimizu W, Miura N, Furukawa T
  • 雑誌名: Eur Heart J 巻: 37 ページ: 1469-1475
  • DOI: org/10.1093/eurheartj/ehv449
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hypertrophic cardiomyopathy accompanied by spinocerebellar atrophy with a novel mutation in troponin I gene (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawai H, Morimoto S, Takakuwa Y, Ueda A, Inada K, Sarai M, Arimura T, Mutoh T, Kimura A, Ozaki Y
  • 雑誌名: Int Heart J 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial hypertrophic obstructive cardiomyopathy with the GLA E66Q mutation and Zebra body (2016)
  • 著者名/発表者名: Oikawa M, Sakamoto N, Kobayashi A, Suzuki A, Yoshihisa A. Yamaki T, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Kiko Y, Nakano H, Hayashi T, Kimura A, Takeishi Y
  • 雑誌名: BMC Cardiovasc Dis 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mutation in alpha-myosin heavy chain gene is associated with sick sinus syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Jou CJ, Nogami A, Kowase S, Arrington CB, Barnett SM, Harrell DT, Arimura T, Tsuji Y, Kimura A, Makita N
  • 雑誌名: Circ Arrhythm Electrophysiol 巻: 8 ページ: 400-408
  • DOI: 10.1161/CIRCEP.114.002534
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Screening of sarcomere gene mutations in young athletes with abnormal findings in electrocardiogram: identification of a MYH7 mutation and MYBPC3 mutations (2015)
  • 著者名/発表者名: Kadota C, Arimura T, Hayashi T, Naruse TK, Kawai S, Kimura A
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 60 ページ: 641-645
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.81
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 心筋症の遺伝学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 木村彰方
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2015-10-17
• [学会発表] 若年及び小児の肥大型、拘束型心筋症の遺伝子変異解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 林丈晴、谷本幸介、木村彰方
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2015-10-15
• [学会発表] 心室中部閉塞型肥大型心筋症の病因変異探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 稲垣夏子、林丈晴、武井康悦、近森大志郎、山科章、木村彰方
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2015-10-15