Neoatherosclerosisの本態解明と新規治療法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293182
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 木村 剛 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80359786)
• 研究分担者: 西 英一郎 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30362528) ; 塩井 哲雄 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50360095) ; 尾野 亘 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00359275) ; 牧山 武 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30528302) ; 齋藤 成達 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20467484) ; 今井 逸雄 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10625677)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: neoatherosclerosis / 血栓 / ステント

研究概要

①BMSおよびDES留置を行った症例でのステント治療部位の解析：ステント留置後の長期フォロー例を中心にデータの蓄積を行っている。この症例の臨床サンプルでさらに詳細な基礎的検討を行う準備を進めている。
②BMSおよびDES留置後、VLSTを発症した患者の吸引血栓の病理的分子生物学的検討：すでにDES留置後に75症例において血栓吸引を行った。このうち27例は十分な血栓採取ができなかった。残る48症例について病理学的検討を加えた。この48例中17症例が早期血栓症（EST, 30日以内）、7例が遠隔期血栓症(LST、31日から365日以内)、24例がVLST(1年以降)であった。吸引した血栓は、好酸球を染色するluna染色によって血栓内の白血球数および好酸球数を測定した。またHE染色にて菲薄化した線維性皮膜、泡沫化マクロファージ、コレステロール結晶を評価し、これらのいずれかを認めた場合に、neoatherosclerosisを認めると判断した。VLST の症例では、吸引血栓中好酸球分画 は EST、LSTと比較し、有意に高かった。特に好酸球分画が11%を超えていた8例は全例VLSTの症例であった。VLSTを来した24 症例のうち、peri-stent contrast staining (PSS)を認めた5例のうち 4例では血栓中の好酸球分画が高く、PSSの原因の多くは、局所過敏反応に伴う好酸球浸潤を特徴とした血管炎であると考えられた。
③ステント留置後の剖検症例の集積：現在のところ他施設からDES留置後の病理標本が10例以上集積している。さらに冠動脈病理研究レジストリーで集積された病理標本から臨床症例を蓄積している。
④血管内皮細胞を早期に増殖、障害血管の再内皮化をはかるステントの開発：すでにマイクロRNA-126を徐放化させるステントを作成し、効果の検討を開始している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

①BMSおよびDES留置を行った症例でのステント治療部位の解析：VLSTの発症頻度は年率約0.1%と少数であるが、着実に収集が進んでいる。今後基礎的な解析を進める。
②BMSおよびDES留置後、VLSTを発症した患者の吸引血栓の病理的分子生物学的検討：すでにDES留置後に75症例において血栓吸引を行い、48症例について病理学的検討を終えている。VLST の症例では、吸引血栓中好酸球分画 は EST、LSTと比較し、有意に高かった。特に好酸球分画が11%を超えていた8例は全例VLSTの症例であった。VLSTを来した24 症例のうち、peri-stent contrast staining (PSS)を認めた5例のうち 4例では血栓中の好酸球分画が高く、PSSの原因の多くは、局所過敏反応に伴う好酸球浸潤を特徴とした血管炎であると考えられた。さらに明らかにneoatherosclerosisがPSSおよびステント血栓症の原因である可能性が考えられた症例もあり、順調に疾患の本体解明に向けて進行している。
③ステント留置後の剖検症例の集積：現在のところ他施設からDES留置後の病理標本が10例以上集積している。さらに冠動脈病理研究レジストリーで集積された病理標本から臨床症例を蓄積している。おおむね順調に進んでいる。
④血管内皮細胞を早期に増殖、障害血管の再内皮化をはかるステントの開発として、マイクロRNA-126を徐放化させるステントを既に作成した。現在その効果を検討中である。

今後の研究の推進方策

ステントによる冠動脈治療は、虚血性心疾患に対する標準的な治療である。薬剤溶出性ステント（Drug eluting stent; DES）の登場により治療後早期の再狭窄率も劇的に改善した。しかしながらDES留置後1年以降に生じる超遅発性ステント血栓症（very late stent thrombosis; VLST)と遠隔期に生じるステント内再狭窄であるate catch-up現象が重大な問題として残されている。最近になり、ステント治療後のneoatherosclerosisがこれらの共通の原因となる病態として注目を集めている。今後も臨床サンプルでの検討を中心として、これらの解析から病態の本体解明に結びつける。さらに血管内皮細胞を早期に増殖、障害血管の再内皮化をはかるステントを開発し、neoatherosclerosisを生じさせないようなステントの作成を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Late adverse events after implantation of sirolimus-eluting stent and bare-metal stent: long-term (5-7 years) follow-up of the coronary revascularization demonstrating outcome study-kyoto registry cohort-2. (2014)
  • 著者名/発表者名: Natsuaki M, Morimoto T, Furukawa Y, Nakagawa Y, Kadota K, Yamaji K, Ando K, Shizuta S, Shiomi H, Tada T, Tazaki J, Kato Y, Hayano M, Abe M, Tamura T, Shirotani M, Miki S, Matsuda M, Takahashi M, Ishii K, Tanaka M, Aoyama T, Doi O, Hattori R, Kato M, Suwa S, Takizawa A, Takatsu Y, Kita T, Kimura T
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Interv. 巻: 7 ページ: 168-79
  • DOI: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.113.000987.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical roles of nardilysin in the maintenance of body temperature homoeostasis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka Y, Matsuoka T, Ohno M, Nakamura K, Saijo S, Matsumura S, Nishi K, Sakamoto J, Chen PM, Inoue K, Fushiki T, Kita T, Kimura T, Nishi E.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 5 ページ: 3224.
  • DOI: 10.1038/ncomms4224.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nardilysin prevents amyloid plaque formation by enhancing -secretase activity in an Alzheimer’s disease mouse model (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Hiraoka Y, Lichtenthaler S, Nishi K, Saijo S, Matsuoka T, Tomimoto H, Araki W, Takahashi R, Kita T, Kimura T and Nishi E
  • 雑誌名: Neurobiol Aging 巻: 35 ページ: 213-22
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.07.014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNAs and Lipoprotein Metabolism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Baba O, Kuwabara Y, Yokode M, Kita T, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 21 ページ: 17-22.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myocardial expression level of neural cell adhesion molecule correlates with reduced left ventricular function in human cardiomyopathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: 2: Nagao K, Sowa N, Inoue K, Tokunaga M, Fukuchi K, Uchiyama K, Ito H, Hayashi F, Makita T, Inada T, Tanaka M, Kimura T, and Ono K.
  • 雑誌名: Circulation; Heart Failure. 巻: 7 ページ: 351-8
  • DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.113.000939.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biodegradable polymer biolimus-eluting stent versus durable polymer everolimus-eluting stent: a randomized, controlled, noninferiority trial. (2013)
  • 著者名/発表者名: Natsuaki M, Kozuma K, Morimoto T, Kadota K, Muramatsu T, Nakagawa Y, Akasaka T, Igarashi K, Tanabe K, Morino Y, Ishikawa T, Nishikawa H, Awata M, Abe M, Okada H, Takatsu Y, Ogata N, Kimura K, Urasawa K, Tarutani Y, Shiode N, Kimura T; NEXT Investigators.
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol. 巻: 62 ページ: 181-90
  • DOI: 10.1001/jama.2014.3584.
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-33 regulates sterol regulatory element-binding protein 1 expression in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Sowa N, Yahagi N, Shimano H, Matsumura S, Inoue K, Marusawa H, Nakamura T, Hasegawa K, Kume N, Yokode M, Kita T, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: MicroRNA-33 regulates sterol regulatory element-binding protein 1 expression in mice. 巻: 4 ページ: 2883.
  • DOI: 10.1038/ncomms3883.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistent overexpression of phosphoglycerate mutase, a glycolytic enzyme, modifies energy metabolism and reduces stress resistance of heart in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Okuda J, Niizuma S, Shioi T, Kato T, Inuzuka Y, Kawashima T, Tamaki Y, Kawamoto A, Tanada Y, Iwanaga Y, Narazaki M, Matsuda T, Adachi S, Soga T, Takemura G, Kondoh H, Kita T, Kimura T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 ページ: e72173
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0072173.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultrastructural maturation of human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes in a long-term culture. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamakura T, Makiyama T, Sasaki K, Yoshida Y, Wuriyanghai Y, Chen J, Hattori T, Ohno S, Kita T, Horie M, Yamanaka S, Kimura T.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 77 ページ: 1307-14.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term follow-up of a pediatric cohort with short QT syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Villafañe J, Atallah J, Gollob MH, Maury P, Wolpert C, Gebauer R, Watanabe H, Horie M, Anttonen O, Kannankeril P, Faulknier B, Bleiz J, Makiyama T, Shimizu W, Hamilton RM, Young ML.
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol. 巻: 61 ページ: 1183-91.
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2012.12.025.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-year outcome after percutaneous coronary intervention and coronary artery bypass grafting in patients with triple-vessel coronary artery disease: observations from the CREDO-Kyoto PCI/CABG registry cohort-2. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tazaki J, Shiomi H, Morimoto T, Imai M, Yamaji K, Sakata R, Okabayashi H, Hanyu M, Shimamoto M, Nishiwaki N, Komiya T, Kimura T; CREDO-Kyoto PCI/CABG registry cohort-2 investigators.
  • 雑誌名: EuroIntervention. 巻: 9 ページ: 437-45.
  • DOI: 10.4244/EIJV9I4A72.
  • 査読あり
• [学会発表] Critical roles of a metalloendopeptidase nardilysin in cold-induced adaptive thermogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka Y, T. Matsuoka, M. Ohno, K. Nishi, K. Nakamura, K, Kita, T. Kimura and E. Nishi.
  • 学会等名: ASCB (American Society for Cell Biology)
  • 発表場所: New Orleans, U.S.A.
  • 年月日: 20131214-20131218
• [学会発表] Nardilysin is a critical regulator of insulin secretion and glucose metabolism (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishi K, Sato Y, Ohno M, Hiraoka Y, Saijyo S, Sakamoto J, Chen P, Kita T, Inagaki N, Kimura T, Nishi E.
  • 学会等名: American Heart Association Annual Scientific Sessions
  • 発表場所: Dallas, USA
  • 年月日: 20131116-20131122
• [学会発表] LincRNAs regulated by pressure-overload induce hypertrophy in neonatal mouse ventricular cardiomyocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y.
  • 学会等名: American Heart Association Annual Scientific Sessions
  • 発表場所: Dallas, USA
  • 年月日: 20131116-20131122
• [学会発表] Branched-chain amino acids ameliorate heart failure in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanada Y, Shioi T, Kawamoto A, Okuda J, Kimura T
  • 学会等名: American Heart Association Annual Scientific Sessions
  • 発表場所: Dallas, USA
  • 年月日: 20131116-20131122
• [学会発表] Modeling Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia using Human Induced Pluripotent Stem Cells: A Promising Tool for Drug Discovery (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki-K
  • 学会等名: American Heart Association Annual Scientific Sessions
  • 発表場所: Dallas, USA
  • 年月日: 20131116-20131122
• [学会発表] Characteristics of Angiographic Peri-Stent Contrast Staining (PSS) on Very Late Stent Thrombosis After Sirolimus-Eluting Stent Implantation: Morphological Classification and Antiplatelet Therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Imai-M.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Annual Meeting
  • 発表場所: Amsterdam, Netherland
  • 年月日: 20130831-20130904
• [学会発表] Branched–chain amino acids prevent heart failure in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanada Y, Shioi T, Kawamoto A, Okuda J, Kimura T
  • 学会等名: Gordon Reseach Conferences, Biology of Aging
  • 発表場所: Lucca, Italy
  • 年月日: 20130811-20130816
• [学会発表] MicroRNA-33 deficiency reduces atherosclerosis formation in vivo. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie, Osamu Baba, Masataka Nishiga, Koji Hasegawa, Masayuki Yokode, Takeshi Kimura, Koh Ono.
  • 学会等名: 18th Annual Scientific Meeting of the International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy
  • 発表場所: Italy, Roma
  • 年月日: 20130628-20130630
• [図書] Annual Review 循環器2014 (2014)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 総ページ数: 315
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] がん基盤生物学 -革新的シーズ育成に向けて-、第II部10章 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西 英一郎
  • 総ページ数: 336
  • 出版者: 南山堂
• [備考] 京都大学循環器内科
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/
• [産業財産権] マイクロＲＮＡ溶出型ステント及びそれを用いた管腔治療 (2014)
  • 発明者名: 尾野 亘、斉藤成達、出原正康、木村剛
  • 権利者名: 尾野 亘、斉藤成達、出原正康、木村剛
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2014-044463
  • 出願年月日: 2014-03-07