腎ミトコンドリア酸化ストレスをターゲットとした慢性腎臓病の治療戦略の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25293193
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 森 建文 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40375001)
• 研究分担者: 清元 秀泰 東北大学, 学内共同利用施設等, 教授 (00304585) ; 伊藤 貞嘉 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40271613) ; 大崎 雄介 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40509212)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 腎臓 / 腎臓髄質血流 / ミトコンドリア / 酸化ストレス / 低酸素 / 腎障害 / 虚血再灌流

研究実績の概要

腎臓髄質領域血流量(MBF)では総腎血流量の10%にも満たない供給下で、ヘンレのループ太い上行脚(mTAL)において酸素を消費しながらナトリウム再吸収を行っていることから、慢性的に低酸素状態となっており虚血に弱く障害を受けやすい構造となっている。MBFは圧-ナトリウム利尿機構を介したナトリウムバランス、ひいては血圧の維持に非常に重要な役割を果たしている。酸化ストレスは直血管の収縮を介してMBFを低下させるが、その産生は主にNADH oxidaseとミトコンドリアに由来するといわれる。本研究では、これまで寄与が充分に明らかにされてこなかったミトコンドリア由来酸化ストレスの腎障害への寄与について解明を試みた。
Sprague Dawley(SD)ラットを対象とした急性実験において、虚血再灌流時にはMBFの低下が起こるが、ミトコンドリア特異的活性酸素(スーパーオキサイドアニオン)消去剤であるMitoTEMPOの投与はMBFの低下を回復させる作用が見出された。さらに、ミトコンドリア由来酸化ストレスが腎障害を改善する可能性について慢性実験での検討を行った。MitoTEMPOならびにミトコンドリア非特異的活性酸素消去剤TEMPOLを持続投与し、左腎臓に虚血再灌流(I/R)を行い腎障害を誘導した。1週間後にラットより腎臓を採取して腎組織障害について観察を行ったが、今回の条件下においてはMitoTEMPO群とTEMPOL群との間に顕著な組織障害の差を認めるには至らなかった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまで急性実験において明らかにしてきたミトコンドリア由来酸化ストレスによる腎機能についての影響について、慢性実験での検討・評価を行った。

今後の研究の推進方策

残念ながら、本年度の検討においてはミトコンドリア由来酸化ストレス低減による腎障害抑制作用を明らかにすることはできなかったが、今後、異なる条件下や異なるモデル動物を用いることにより、ミトコンドリア由来酸化ストレスの寄与をさらに明らかにしていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of (pro)renin receptor and its upregulation by high salt intake in the rat nephron. (2015)
  • 著者名/発表者名: Rong R, Ito O, Mori N, Muroya Y, Tamura Y, Mori T, Ito S, Takahashi K, Totsune K, Kohzuki M.
  • 雑誌名: Peptides. 巻: 63 ページ: 156-62
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2014.12.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of aldosterone-to-renin ratio with hypertension differs by sodium intake: the Ohasama study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoh M, Kikuya M, Hosaka M, Asayama K, Inoue R, Metoki H, Tsubota-Utsugi M, Hara A, Hirose T, Obara T, Mori T, Totsune K, Hoshi H, Mano N, Imai Y, Ohkubo T.
  • 雑誌名: Am J Hypertens. 巻: 28(2) ページ: 208-15
  • DOI: 10.1093/ajh/hpu115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactive oxygen species as important determinants of medullary flow, sodium excretion, and hypertension. (2015)
  • 著者名/発表者名: Cowley AW Jr, Abe M, Mori T, O'Connor PM, Ohsaki Y, Zheleznova NN.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 308(3) ページ: F179-97
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00455.2014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A functional (pro)renin receptor is expressed in human lymphocytes and monocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Narumi K, Hirose T, Sato E, Mori T, Kisu K, Ishikawa M, Totsune K, Ishii T, Ichihara A, Nguyen G, Sato H, Ito S.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 308(5) ページ: F487-99
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00206.2014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldosterone-to-renin ratio and nocturnal blood pressure decline assessed by self-measurement of blood pressure at home: the Ohasama Study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoh M, Hosaka M, Asayama K, Kikuya M, Inoue R, Metoki H, Utsugi MT, Hara A, Hirose T, Obara T, Mori T, Totsune K, Hoshi H, Mano N, Imai Y, Ohkubo T.
  • 雑誌名: Clin Exp Hypertens. 巻: 36(2) ページ: 108-14
  • DOI: 10.3109/10641963.2014.892121.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 利尿薬抵抗性の病態と対策 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森 建文、大場郁子、小泉賢治、古庄正英、伊藤貞嘉
  • 雑誌名: 呼吸と循環 巻: 62 ページ: 410-416
• [学会発表] ラットにおけるV2 受容体拮抗薬がナトリウム排泄に及ぼす影響の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大崎雄介、森建文、赤尾研人、中道淑美、高橋知香、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第5回日本腎臓リハビリテーション学会学術集会
  • 発表場所: 都市センターホテル(東京)
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-21
• [学会発表] Glucose and Insulin Response to Peritoneal Dialysis Fluid in Diabetic and Non-diabetic Peritoneal Dialysis Patients (2015)
  • 著者名/発表者名: Takefumi Mori, Makiko Chida, Ikuko Oba, Kenji Koizumi, Shinichi Sato, Eri Naganuma, Naho Kurasawa, Sadayoshi Ito.
  • 学会等名: 35th Annual Dialysis Conference
  • 発表場所: Louisiana, NO, USA
  • 年月日: 2015-02-02 – 2015-02-02
• [学会発表] Association Between Home Blood Pressure and Body Composition by Bio-impedance Monitoring in Patients Undergoing Peritoneal Dialysis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Naho Kurasawa, Takefumi Mori, Eri Naganuma, Emiko Sato, Ikuko Oba, Kenji Koizumi, Shinichi Sato, Sadayoshi Ito.
  • 学会等名: 35th Annual Dialysis Conference
  • 発表場所: Louisiana, NO, USA
  • 年月日: 2015-02-02 – 2015-02-02
• [学会発表] The Effects of Sodium Glucose Transporter Type 2 (SGLT2) Inhibitions on the Renal Medullary Circulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Ohsaki, Takefumi Mori, Kento Akao, Yoshimi Nakamichi, Chika Takahashi, Sadayoshi Ito.
  • 学会等名: Kidney week 2014
  • 発表場所: Philadelphia, PA, USA
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-14
• [学会発表] CKDにおける臓器連関と体液調節機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森 建文、大場 郁子、小泉 賢治、大崎 雄介、伊藤 貞嘉
  • 学会等名: 第44回日本腎臓学会東部学術大会
  • 発表場所: 都市センターホテル(東京)
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-24
  • 招待講演
• [学会発表] V2受容体拮抗薬が腎血行動態に及ぼす影響の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大崎雄介、森建文、赤尾研人、中道淑美、高橋知香、王安邑、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第37回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-17
• [学会発表] 心不全を伴う腹膜透析におけるV2受容体拮抗薬による残腎機能を保持した体液調整と左心室重量係数に対する効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小泉賢治、森建文、大場郁子、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第20回日本腹膜透析医学会学術集会・総会
  • 発表場所: 山形国際ホテル(山形)
  • 年月日: 2014-09-06 – 2014-09-06
• [学会発表] 二次性高血圧の鑑別 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森 建文
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2014-07-06 – 2014-07-06
  • 招待講演
• [学会発表] 慢性腎臓病における脳腎連関のメカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 森 建文
  • 学会等名: 第59回日本透析医学会学術集会・総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸)
  • 年月日: 2014-06-13 – 2014-06-13
  • 招待講演
• [学会発表] Solubleform of (pro)renin receptor is excreted from mesothelial cells to peritoneal dialysis effluent of peritoneal dialysis patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: I. Oba, T. Mori, C. Takahashi, Y. Ohsaki, E. Sato, K. Koizumi, M. Furusho, M. Chida, E. Naganuma and S. Ito.
  • 学会等名: Experimental Biology 2014 (EB2014)
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2014-04-30 – 2014-04-30