研究課題
基盤研究(B)
筋萎縮性側索硬化症 (ALS)や脊髄小脳変性症 (SCA)などの神経難病は、治療法が確立しておらず、病態解明が急務である。SCA2型は、Ataxin-2のポリグルタミン鎖異常伸長が原因であるが、最近になって本リピートの中等度伸長が、ALSの危険因子であることが判明し、Ataxin-2の機能破綻が、両疾患に共通した神経変性機構の根底にあると考えられる。しかしながら、Ataxin-2の生理的機能は依然として不明である。一方、我々は、Ataxin-2がmicroRNAの機能複合体であるRISCの構成因子であることを発見したことから、主にmicroRNAとの相互関係に着目しながら、その生理的機能を特定し、更にポリグルタミン鎖伸長が本機能にどのように影響するのかを明らかにするため、本研究を開始した。これまでに、Ataxin-2がmicroRNAの機能複合体RISCと結合すること、結合に必要不可欠なドメインを決定した。また、RISC複合体を重さによって分画したところ、microRNAをRISCへloadする複合体には含まれず、TNRC6Aなどと共存していた。機能アッセイを行うと、TNRC6Aが翻訳抑制に働く一方で、Ataxin-2はタンパク質発現を促進する機能を持つことが判明した。しかしながら、microRNAによる翻訳抑制自体に与える影響は軽微であったことから、互いに近接しながら、異なる機構によってタンパク質発現を制御していると考えられた。このため、Ataxin-2自体がRNA結合能を保持するのではないかと予測し、結合RNAをPAR-CLIP法で回収し、網羅的にシーケンスを行った。その結果、Ataxin-2は、mRNAの3’UTRに直接結合し、mRNAの安定性を促進していることが分かった。
2: おおむね順調に進展している
これまでに、Ataxin-2の結合因子、機能アッセイによる評価、ポリグルタミン鎖伸長による影響などを評価し、これらは計画通りに進捗しているため。
今後は、Ataxin-2の持つ生理的機能を、miRNAとの関連に重点を置いて、更に培養細胞レベルで解析を進める予定。
すべて 2014 2013 その他
すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 2件) 備考 (1件)
Congenital Anomalies
巻: 54 ページ: 12-21
doi: 10.1111/cga.12043.
医学のあゆみ
巻: 247 ページ: 421-426
領域融合レビュー
巻: e010 ページ: 1-8
実験医学（増刊）
巻: 31 ページ: 1124-1131
http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/rna/publications.html
