研究課題
筋萎縮性側索硬化症 (ALS)や脊髄小脳変性症 (SCA)などの神経難病は、治療法が確立しておらず、病態解明が急務である。SCA2型は、Ataxin-2のポリグルタミン鎖異常伸長が原因であるが、最近になって本リピートの中等度伸長が、ALSの危険因子であることが判明し、Ataxin-2の機能破綻が、両疾患に共通した神経変性機構の根底にあると考えられる。しかしながら、Ataxin-2の生理的機能は依然として不明である。一方、我々は、Ataxin-2がmicroRNAの機能複合体であるRISCの構成因子であることを発見したことから、主にmicroRNAとの相互関係に着目しながら、その生理的機能を特定し、更にポリグルタミン鎖伸長が本機能にどのように影響するのかを明らかにするため、本研究を開始した。これまでに、Ataxin-2がmicroRNAの機能複合体RISCと結合すること、結合に必要不可欠なドメインを決定した。また、RISC複合体を重さによって分画したところ、microRNAをRISCへloadする複合体には含まれず、TNRC6Aなどと共存していた。機能アッセイを行うと、TNRC6Aが翻訳抑制に働く一方で、Ataxin-2はタンパク質発現を促進する機能を持つことが判明した。レポーターアッセイでは、microRNAによる翻訳抑制自体に与える影響は軽微であった。一方Ataxin-2は、mRNAの3’UTRに直接結合し、mRNAの安定性を促進していることが分かった。このため、miRNAとAtaxin-2の結合部位が近接している場合に限って、相互作用している可能性が考えられた。これとは別に、脳脊髄におけるAtaxin-2の標的を明らかにするため、現在組織中のAtaxin-2に対するCLIP法の確立を目指して、条件検討中である。
2: おおむね順調に進展している
これまでにAtaxin-2をノックダウンした際のmicroRNAの機能を評価するアッセイ、Ataxin-2のmRNA内における結合部位などを同定しており、ほぼ計画通りに進捗しているため。
今後は、mRNAにおけるAtaxin-2とmiRNAの結合部位の相対的な位置情報をもとに解析を進める。また、マウスの脳脊髄組織を用いたAtaxin-2の標的同定を進める。
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すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 3件、 謝辞記載あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 3件) 備考 (2件)
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