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２型糖尿病では、膵β細胞機能不全に加えて、α細胞機能不全も重要であるが、その分子機序は未解明である。そこで、我々はα細胞特異的にNAD依存性脱アセチル化酵素であり、細胞のエネルギーセンサーでもあるSirt1を欠損、あるいは過剰発現するマウスを作製し、各種代謝パラメータの測定、各種負荷試験、膵臓の組織学的解析を行うことで、Sirt1のα細胞における生理的役割を解析した。まず、KOマウスではβ細胞量にはコントロールマウスと差が認められなかったが、α細胞量は有意に増加していた。血糖値、血中グルカゴン濃度は空腹時、随時ともにコントロールと差がなく、糖負荷試験を行ったが、耐糖能も正常であった。そこで、インスリン負荷試験を行った所、KOマウスでは低血糖からの回避が遅延しており、その際の血中グルカゴン濃度が有意に低下していることが明らかとなった。さらに、高インスリン低血糖クランプ実験を行ったところ、インスリンによる低血糖誘導早期にはグルコース注入量がKOマウスで多く（従って、内因性糖産生が低下しており）、その後は逆転してKOマウスで注入量が減少し（従って、内因性糖産生は亢進している）ことが判明した。また、クランプ早期にはKOマウスで血中グルカゴン濃度は低下していたが、その後、コントロール群ではグルカゴン濃度が低下して行くのに対し、KOマウスでは低下せず、結果としてコントロールマウスよりも血中グルカゴン濃度は高い値を示した。一方、KIマウスの方は高インスリン低血糖クランプを行うと、明らかな内因性糖産生の低下と、その際の血中グルカゴン濃度の低下が認められ、組織学的解析からはα細胞量の減少傾向が確認されたた。従って、α細胞においてSirt1は細胞の分化、増殖を負に制御し、グルコース反応性のグルカゴン分泌は正に制御することが明らかとなった。
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